| Titre : | SYNTHESE, ETUDE DE LA BIODISPONIBILITE, DE LA PERMEABILITE ET DE L’ACTIVITE DE NOUVEAUX DERIVES BENZIMIDAZOLES. | | Type de document : | thèse | | Auteurs : | KHALIL Zineb, Auteur | | Année de publication : | 2016 | | Langues : | Français (fre) | | Mots-clés : | Albendazole Synthèse des prodrogues activité antiparasitaire perméabilité intestinale et biodisponibilité | | Résumé : | L’hydatidose est une maladie parasitaire cosmopolite qui sévit à l’état endémique, particulièrement, dans les pays du pourtour méditerranéen. Elle est l’une des maladies parasitaires les plus fréquentes au Maroc et constitue un problème majeur de santé publique. Son traitement fait appel essentiellement à la chirurgie, qui comporte une morbidité et une mortalité non négligeables, d’où l’intérêt dans plusieurs cas du traitement médical dont le principal représentant est l’albendazole. L’efficacité de ce composé est prouvée, mais limitée par sa mauvaise biodisponibilité per os due à sa faible absorption par la membrane intestinale et un fort effet de premier passage hépatique.
Dans le but d’augmenter la solubilité de la molécule d’albendazole, et la rendre plus biodisponible. Nous nous sommes intéressés à la synthèse d’une nouvelle série de prodrogues esters de l’albendazole « 1a-1e ».
Leur caractérisation physico-chimique a révélé une solubilité bien améliorée par rapport à celle de l’albendazole. Cette série de prodrogues a été soumise à l’activité scolicide in vitro de l’Echinococcus granulosus. Il s’est avéré que toutes les prodrogues ont conservé une activité scolicide importante. Deux prodrogues de cette série « 1a et 1d » ont par la suite été conçues à l’étude de la perméabilité intestinale comparativement à l’albendazole, dans les modèles des chambres d’Ussing. Les résultats ont montré une amélioration statistiquement significative de la perméabilité intestinale des prodrogues « 1a et 1d » de celle présentée par l’albendazole.
Afin d’étudier la biodisponibilité in vivo de ces prodrogues de synthèse, on a développé et validé une méthode de dosage des principaux métabolites d’albendazole dans le plasma par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) pour l'appliquer aux échantillons obtenus à partir des études pharmacocinétiques prévues. Les résultats de la validation ont démontré que la méthode développée a une sensibilité, un taux de récupération et une précision élevée conformément aux directives de l’ICH Q2. Suite à ces résultats, un essai sur la cinétique d’une prodrogue d’albendazole « ABZBoc » versus « ABZ » a été mené sur des chiens. Des différences significatives marquées sur les profils pharmacocinétiques ont été observées après leur administration à des doses équivalentes à deux groupes de chiens, avec une majoration des paramètres pharmacocinétiques du groupe traité par l’albendazole par rapport au groupe traité avec le dérivé ester « ABZBoc ».
A la lumière de ces résultats, on constate que la synthèse des prodrogues reste une bonne alternative pour la recherche de nouvelles molécules anti hydatidose.
| | Numéro (Thèse ou Mémoire) : | D0132016 | | Président : | LAMSAOURI.J | | Directeur : | TAOUFIK.J | | Juge : | OUKESSOU.M | | Juge : | ANSAR.M | | Juge : | FAOUZI.E |
SYNTHESE, ETUDE DE LA BIODISPONIBILITE, DE LA PERMEABILITE ET DE L’ACTIVITE DE NOUVEAUX DERIVES BENZIMIDAZOLES. [thèse] / KHALIL Zineb, Auteur . - 2016. Langues : Français ( fre) | Mots-clés : | Albendazole Synthèse des prodrogues activité antiparasitaire perméabilité intestinale et biodisponibilité | | Résumé : | L’hydatidose est une maladie parasitaire cosmopolite qui sévit à l’état endémique, particulièrement, dans les pays du pourtour méditerranéen. Elle est l’une des maladies parasitaires les plus fréquentes au Maroc et constitue un problème majeur de santé publique. Son traitement fait appel essentiellement à la chirurgie, qui comporte une morbidité et une mortalité non négligeables, d’où l’intérêt dans plusieurs cas du traitement médical dont le principal représentant est l’albendazole. L’efficacité de ce composé est prouvée, mais limitée par sa mauvaise biodisponibilité per os due à sa faible absorption par la membrane intestinale et un fort effet de premier passage hépatique.
Dans le but d’augmenter la solubilité de la molécule d’albendazole, et la rendre plus biodisponible. Nous nous sommes intéressés à la synthèse d’une nouvelle série de prodrogues esters de l’albendazole « 1a-1e ».
Leur caractérisation physico-chimique a révélé une solubilité bien améliorée par rapport à celle de l’albendazole. Cette série de prodrogues a été soumise à l’activité scolicide in vitro de l’Echinococcus granulosus. Il s’est avéré que toutes les prodrogues ont conservé une activité scolicide importante. Deux prodrogues de cette série « 1a et 1d » ont par la suite été conçues à l’étude de la perméabilité intestinale comparativement à l’albendazole, dans les modèles des chambres d’Ussing. Les résultats ont montré une amélioration statistiquement significative de la perméabilité intestinale des prodrogues « 1a et 1d » de celle présentée par l’albendazole.
Afin d’étudier la biodisponibilité in vivo de ces prodrogues de synthèse, on a développé et validé une méthode de dosage des principaux métabolites d’albendazole dans le plasma par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) pour l'appliquer aux échantillons obtenus à partir des études pharmacocinétiques prévues. Les résultats de la validation ont démontré que la méthode développée a une sensibilité, un taux de récupération et une précision élevée conformément aux directives de l’ICH Q2. Suite à ces résultats, un essai sur la cinétique d’une prodrogue d’albendazole « ABZBoc » versus « ABZ » a été mené sur des chiens. Des différences significatives marquées sur les profils pharmacocinétiques ont été observées après leur administration à des doses équivalentes à deux groupes de chiens, avec une majoration des paramètres pharmacocinétiques du groupe traité par l’albendazole par rapport au groupe traité avec le dérivé ester « ABZBoc ».
A la lumière de ces résultats, on constate que la synthèse des prodrogues reste une bonne alternative pour la recherche de nouvelles molécules anti hydatidose.
| | Numéro (Thèse ou Mémoire) : | D0132016 | | Président : | LAMSAOURI.J | | Directeur : | TAOUFIK.J | | Juge : | OUKESSOU.M | | Juge : | ANSAR.M | | Juge : | FAOUZI.E |
|
Accueil
Affiner la recherche Faire une suggestionSYNTHESE, ETUDE DE LA BIODISPONIBILITE, DE LA PERMEABILITE ET DE L’ACTIVITE DE NOUVEAUX DERIVES BENZIMIDAZOLES. / KHALIL Zineb
