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"LES MUTATIONS DE « L’EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR » ET LES REARRANGEMENTS DE « L’ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE » DANS LES ADENOCARCINOMES PULMONAIRES " / EL YACOUBI HIND 

Public ISBD Titre : "LES MUTATIONS DE « L’EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR » ET LES REARRANGEMENTS DE « L’ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE » DANS LES ADENOCARCINOMES PULMONAIRES " Type de document : thèse Auteurs : EL YACOUBI HIND, Auteur Année de publication : 2022 Langues : Français (fre) Mots-clés : adénocarcinome  poumon  mutation EGFR  réarrangement ALK  سرطان غدي  الرئة  طفرة EGFR  إعادة ترتيب ALK  Adenocarcinoma  lung  EGFR mutation  ALK rearrangement Résumé : "Les mutations de l’epidermal growth factor receptor (EGFR) et les réarrangements de l’anaplastic lymphoma kinase (ALK) constituent de véritables cibles thérapeutiques dans le traitement de l’adénocarcinome (ADC) pulmonaire. Cependant la fréquence des mutations EGFR est race dépendante. Les réarrangement ALK sont moins fréquents que les mutations EGFR et semblent moins influencé par l’ethnie. L’objectif principal de ce travail était de déterminer la fréquence des mutations EGFR et des réarrangements ALK dans un groupe non sélectionné de patients Marocains atteints d'ADC pulmonaire, et la corrélation de ces données avec les caractéristiques sociodémographiques et cliniques. 334 cas ont été colligés dans cinq centres d’anatomopathologie à Rabat et Casablanca sur la période allant de novembre 2010 à décembre 2017. Les mutations EGFR ont été recherchées par PCR et séquençage des exons 18 à 21. Les réarrangements ALK ont été diagnostiqués par fluorescence in situ hybridization (FISH) ou immunohistochimie (IHC). La mutation EGFR a été diagnostiquée chez 21,9% des cas testés (73/334), et était négative chez 78,1% des cas (261/334).Les mutations au niveau de l’exon 19 étaient prédominantes (65,8%). Le statut EGFR muté était significativement lié au sexe féminin en analyse univariée (p <0,001) et multivariée (0,011) et aussi au statut tabagique de façon significative en analyse univariée (p <0,001). Les cas EGFR mutés étaient plus jeune comparativement aux cas EGFR sauvage (p = 0,041). La recherche du statut ALK a été réalisée chez 120 patients. Cinq hommes étaient ALK réarrangé soit une fréquence de 4,2%. L’âge moyen des cas ALK réarrangé était significativement plus élevé comparativement aux cas ALK sauvage. Chez les patients Marocains le taux des mutations EGFR est compris entre celui des occidentaux et celui des asiatiques. La fréquence des réarrangements ALK tend à rejoindre la moyenne des taux rapportés dans le monde. " Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0062020 Président : Hind MRABTI Directeur : Hassan ERRIHANI Juge : Basma ELKHANNOUSSI Juge : Said AFQIR Juge : Ibrahim ELGHISSASSI "LES MUTATIONS DE « L’EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR » ET LES REARRANGEMENTS DE « L’ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE » DANS LES ADENOCARCINOMES PULMONAIRES " [thèse] / EL YACOUBI HIND, Auteur . - 2022. Langues : Français (fre) Mots-clés : adénocarcinome  poumon  mutation EGFR  réarrangement ALK  سرطان غدي  الرئة  طفرة EGFR  إعادة ترتيب ALK  Adenocarcinoma  lung  EGFR mutation  ALK rearrangement Résumé : "Les mutations de l’epidermal growth factor receptor (EGFR) et les réarrangements de l’anaplastic lymphoma kinase (ALK) constituent de véritables cibles thérapeutiques dans le traitement de l’adénocarcinome (ADC) pulmonaire. Cependant la fréquence des mutations EGFR est race dépendante. Les réarrangement ALK sont moins fréquents que les mutations EGFR et semblent moins influencé par l’ethnie. L’objectif principal de ce travail était de déterminer la fréquence des mutations EGFR et des réarrangements ALK dans un groupe non sélectionné de patients Marocains atteints d'ADC pulmonaire, et la corrélation de ces données avec les caractéristiques sociodémographiques et cliniques. 334 cas ont été colligés dans cinq centres d’anatomopathologie à Rabat et Casablanca sur la période allant de novembre 2010 à décembre 2017. Les mutations EGFR ont été recherchées par PCR et séquençage des exons 18 à 21. Les réarrangements ALK ont été diagnostiqués par fluorescence in situ hybridization (FISH) ou immunohistochimie (IHC). La mutation EGFR a été diagnostiquée chez 21,9% des cas testés (73/334), et était négative chez 78,1% des cas (261/334).Les mutations au niveau de l’exon 19 étaient prédominantes (65,8%). Le statut EGFR muté était significativement lié au sexe féminin en analyse univariée (p <0,001) et multivariée (0,011) et aussi au statut tabagique de façon significative en analyse univariée (p <0,001). Les cas EGFR mutés étaient plus jeune comparativement aux cas EGFR sauvage (p = 0,041). La recherche du statut ALK a été réalisée chez 120 patients. Cinq hommes étaient ALK réarrangé soit une fréquence de 4,2%. L’âge moyen des cas ALK réarrangé était significativement plus élevé comparativement aux cas ALK sauvage. Chez les patients Marocains le taux des mutations EGFR est compris entre celui des occidentaux et celui des asiatiques. La fréquence des réarrangements ALK tend à rejoindre la moyenne des taux rapportés dans le monde. " Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0062020 Président : Hind MRABTI Directeur : Hassan ERRIHANI Juge : Basma ELKHANNOUSSI Juge : Said AFQIR Juge : Ibrahim ELGHISSASSI

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D0062020	WA	Thèse imprimé	Unité des Thèses et Mémoires	ThèsesMed2022	Disponible

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LES NOUVEAUTÉS THÉRAPEUTIQUES À L'ÈRE DU LORLATINIB DANS LA PRISE EN CHARGE DU CANCER BRONCHIQUE NON À PETITES CELLULES AVEC RÉARRANGEMENT ALK / BENAICHA KAOUTAR

Public ISBD Titre : LES NOUVEAUTÉS THÉRAPEUTIQUES À L'ÈRE DU LORLATINIB DANS LA PRISE EN CHARGE DU CANCER BRONCHIQUE NON À PETITES CELLULES AVEC RÉARRANGEMENT ALK Type de document : texte imprimé Auteurs : BENAICHA KAOUTAR; D: MAHFOUD TARIK*; P: TANZ RACHID*; Slimani Alaoui Khaoula, Bazine Amine, Khalfi Lahcen Année de publication : 2025 ISBN/ISSN/EAN : P222025 Mots-clés : Cancer bronchique non à petites cellules  Non-small cell lung cancer  سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة  Réarrangement ALK  ALK rearrangement    إعادة ترتيب ALK  Inhibiteurs de tyrosine kinase  Tyrosine kinase inhibitors  مثبطات التيروزين كيناز    Lorlatinib  Lorlatinib    لورلاتينيب        Résumé : Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) est une pathologie complexe et hétérogène, demeurant l'une des principales causes de mortalité liée au cancer. Sa biologie complexe et son pronostic sombre ont conduit à des avancées majeures, notamment la découverte des réarrangements de l’Anaplastic Lymphoma kinase (ALK), qui a permis le développement de thérapies ciblées. Les ITK de première et seconde générations, tels que le Crizotinib, le Ceritinib, l'Alectinib et le Brigatinib, ont significativement amélioré la survie sans progression et la réponse thérapeutique chez les patients ALK-positifs. Malgré tout, ces traitements ont montré des limites, en particulier face à l’apparition de résistances acquises. Le Lorlatinib, inhibiteur de troisième génération, s’est imposé comme une avancée majeure, notamment grâce à son efficacité contre les mutations résistantes et sa capacité à traiter les métastases cérébrales. Cette molécule a permis d’améliorer significativement les résultats cliniques chez ces patients. Cependant, l'émergence de résistances secondaires au Lorlatinib soulève des défis importants. Ces obstacles nécessitent l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques, que ce soit à travers des associations médicamenteuses ou le développement de nouvelles molécules, pour optimiser durablement la prise en charge de ces patients. Non-small cell lung cancer (NSCLC) is a complex and heterogeneous pathology, and remains one of the leading causes of cancer-related mortality. Its complex biology and bleak prognosis have led to major advances, notably the discovery of Anaplastic Lymphoma kinase (ALK) rearrangements, which has enabled the development of targeted therapies. First- and second-generation TKIs such as Crizotinib, Ceritinib, Alectinib and Brigatinib have significantly improved progression-free survival and therapeutic response in ALK-positive patients. Nevertheless, these treatments have shown their limitations, particularly in the face of the emergence of acquired resistance. Lorlatinib, a third-generation inhibitor, has emerged as a major breakthrough, thanks in particular to its efficacy against resistant mutations and its ability to treat brain metastases. This molecule has significantly improved clinical outcomes in these patients. However, the emergence of secondary resistance to Lorlatinib poses significant challenges. These obstacles call for the development of new therapeutic strategies, whether through drug combinations or the development of new molecules, to optimize the long-term management of these patients. سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة هو مرض معقد وغير متجانس، ولا يزال أحد الأسباب الرئيسية للوفيات المرتبطة بالسرطان. وقد أدت بيولوجيته المعقدة وتشخيصه المعقد إلى حدوث تقدم كبير، لا سيما اكتشاف إعادة ترتيب الغدد اللمفاوية الكشمية (ALK)، مما مكّن من تطوير علاجات مستهدفة. وقد حسّن الجيل الأول والجيل الثاني من مثبطات كيناز الكيناز الكشمي مثل كريزوتينيب وسيريتينيب وإليكتينيب وبريجاتينيب بشكل كبير من البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض والاستجابة العلاجية لدى المرضى الإيجابيين لـ ALK.. إلا أن هذه العلاجات أظهرت محدوديتها، خاصة في مواجهة ظهور المقاومة المكتسبة. وقد برز لورلاتينيب، وهو مثبط من الجيل الثالث، باعتباره طفرة في العلاج، بفضل فعاليته ضد الطفرات المقاومة وقدرته على علاج النقائل الدماغية. وقد حسّن هذا الجزيء النتائج السريرية بشكل كبير لدى هؤلاء المرضى. ومع ذلك، فإن ظهور مقاومة ثانوية لعقار لورلاتينيب يطرح تحديات كبيرة. وتدعو هذه العقبات إلى تطوير استراتيجيات علاجية جديدة، سواء من خلال تركيبات الأدوية أو تطوير جزيئات جديدة، لتحسين إدارة هؤلاء المرضى على المدى الطويل LES NOUVEAUTÉS THÉRAPEUTIQUES À L'ÈRE DU LORLATINIB DANS LA PRISE EN CHARGE DU CANCER BRONCHIQUE NON À PETITES CELLULES AVEC RÉARRANGEMENT ALK [texte imprimé] / BENAICHA KAOUTAR; D: MAHFOUD TARIK*; P: TANZ RACHID*; Slimani Alaoui Khaoula, Bazine Amine, Khalfi Lahcen . - 2025. ISSN : P222025 Mots-clés : Cancer bronchique non à petites cellules  Non-small cell lung cancer  سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة  Réarrangement ALK  ALK rearrangement    إعادة ترتيب ALK  Inhibiteurs de tyrosine kinase  Tyrosine kinase inhibitors  مثبطات التيروزين كيناز    Lorlatinib  Lorlatinib    لورلاتينيب        Résumé : Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) est une pathologie complexe et hétérogène, demeurant l'une des principales causes de mortalité liée au cancer. Sa biologie complexe et son pronostic sombre ont conduit à des avancées majeures, notamment la découverte des réarrangements de l’Anaplastic Lymphoma kinase (ALK), qui a permis le développement de thérapies ciblées. Les ITK de première et seconde générations, tels que le Crizotinib, le Ceritinib, l'Alectinib et le Brigatinib, ont significativement amélioré la survie sans progression et la réponse thérapeutique chez les patients ALK-positifs. Malgré tout, ces traitements ont montré des limites, en particulier face à l’apparition de résistances acquises. Le Lorlatinib, inhibiteur de troisième génération, s’est imposé comme une avancée majeure, notamment grâce à son efficacité contre les mutations résistantes et sa capacité à traiter les métastases cérébrales. Cette molécule a permis d’améliorer significativement les résultats cliniques chez ces patients. Cependant, l'émergence de résistances secondaires au Lorlatinib soulève des défis importants. Ces obstacles nécessitent l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques, que ce soit à travers des associations médicamenteuses ou le développement de nouvelles molécules, pour optimiser durablement la prise en charge de ces patients. Non-small cell lung cancer (NSCLC) is a complex and heterogeneous pathology, and remains one of the leading causes of cancer-related mortality. Its complex biology and bleak prognosis have led to major advances, notably the discovery of Anaplastic Lymphoma kinase (ALK) rearrangements, which has enabled the development of targeted therapies. First- and second-generation TKIs such as Crizotinib, Ceritinib, Alectinib and Brigatinib have significantly improved progression-free survival and therapeutic response in ALK-positive patients. Nevertheless, these treatments have shown their limitations, particularly in the face of the emergence of acquired resistance. Lorlatinib, a third-generation inhibitor, has emerged as a major breakthrough, thanks in particular to its efficacy against resistant mutations and its ability to treat brain metastases. This molecule has significantly improved clinical outcomes in these patients. However, the emergence of secondary resistance to Lorlatinib poses significant challenges. These obstacles call for the development of new therapeutic strategies, whether through drug combinations or the development of new molecules, to optimize the long-term management of these patients. سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة هو مرض معقد وغير متجانس، ولا يزال أحد الأسباب الرئيسية للوفيات المرتبطة بالسرطان. وقد أدت بيولوجيته المعقدة وتشخيصه المعقد إلى حدوث تقدم كبير، لا سيما اكتشاف إعادة ترتيب الغدد اللمفاوية الكشمية (ALK)، مما مكّن من تطوير علاجات مستهدفة. وقد حسّن الجيل الأول والجيل الثاني من مثبطات كيناز الكيناز الكشمي مثل كريزوتينيب وسيريتينيب وإليكتينيب وبريجاتينيب بشكل كبير من البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض والاستجابة العلاجية لدى المرضى الإيجابيين لـ ALK.. إلا أن هذه العلاجات أظهرت محدوديتها، خاصة في مواجهة ظهور المقاومة المكتسبة. وقد برز لورلاتينيب، وهو مثبط من الجيل الثالث، باعتباره طفرة في العلاج، بفضل فعاليته ضد الطفرات المقاومة وقدرته على علاج النقائل الدماغية. وقد حسّن هذا الجزيء النتائج السريرية بشكل كبير لدى هؤلاء المرضى. ومع ذلك، فإن ظهور مقاومة ثانوية لعقار لورلاتينيب يطرح تحديات كبيرة. وتدعو هذه العقبات إلى تطوير استراتيجيات علاجية جديدة، سواء من خلال تركيبات الأدوية أو تطوير جزيئات جديدة، لتحسين إدارة هؤلاء المرضى على المدى الطويل

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