| Titre : | MALADIE D’ALZHEIMER : ÉTUDE 2D-QSAR DE L’ACTIVITE INHIBITRICE DE LA GSK-3Β VIA DES MOLECULES A BASE DE PYRIMIDINE ET DE PIPERAZINE | | Type de document : | thèse | | Auteurs : | EL BOURIMI YOUSSEF, Auteur | | Année de publication : | 2022 | | Langues : | Français (fre) | | Mots-clés : | 2D-QSAR GSK-3β DFT RLM Descripteurs نماذج العالقة الكمية بين البنية والفعالية (QSAR-2D (الواصفات 3β-GSK RLM DFT 2D-QSAR GSK-3β DFT MLR 2-(4-aryl-2-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-
ones descriptors | | Résumé : | En raison de ces énormes répercussions sur les individus et la société, la maladie d’Alzheimer (MA) constitue un véritable problème pour les systèmes de santé et l’inhibition de l’enzyme GSK-3β constitue une cible thérapeutique intéressante et représente un défi pour les chercheurs pour le développement de nouveaux médicaments plus efficaces. Ces dernières années, la découverte de nouveaux médicaments se fait à l’aide de la modélisation moléculaire en général et spécialement les études de la relation quantitative structure-activité (QSAR), qui minimisent le temps et les coûts nécessaires au développement de nouveaux médicaments.
L’objectif de notre travail est de développer un modèle 2D-QSAR reliant l’activité inhibitrice de la GSK-3β d’une série de 36 molécules dérivées de 2-(4-aryl-2-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-ones et des descripteurs obtenus par La Théorie de la Fonctionnelle de la Densité (DFT). Le modèle est établi en utilisant l’analyse en composante principale (ACP) et la méthode de la régression linaire multiple (RLM), puis validé par les méthodes de validation interne (CV) et externe (EV) à l’aide du logiciel XLSTAT.
Le meilleur modèle 2D-QSAR obtenu en combinant deux descripteurs qui sont : EHOMO et fso. L’analyse statistique a indiqué que le modèle est significatif avec une forte corrélation entre l'activité expérimentale et celle prédite (R2 = 0,80 et α = 1%). De plus, les validations interne et externe ont indiqué que le modèle 2D QSAR établi est robuste et prédictif avec R2cv = 0,74, MSE = 0,15 et R2pred = 0,64. En outre, les deux descripteurs sélectionnés (EHOMO et fso) par le modèle sont très significatifs et capables d’expliquer et de contrôler l'activité des molécules, avec une contribution de l’EHOMO élevée par rapport à la fso. Il ressort que l’introduction du groupe phényle, notamment le substituant 4-Methoxyphenyl en R1 avec l’atome d’azote en R3 a conduit à une augmentation de la valeur de l’énergie de l’orbitale EHOMO et de la fso, et par conséquent une forte activité inhibitrice de la GSK-3β.
En conclusion, les résultats de cette étude constituent une étape initiale qui sera suivie par d’autres études plus approfondies pour la conception des composés dérivés de 2-(4-aryl-2-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-ones ayant des activités inhibitrices de l'enzyme GSK-3β plus intéressantes. | | Numéro (Thèse ou Mémoire) : | MM0172022 | | Président : | KANDOUSSI ILHAM | | Directeur : | Hamid TOUFIK ; Co-Encadré Fatima LAMCHOURI | | Juge : | OUADGHIRI MOUNA | | Juge : | BENTAYEBI KAOUTAR |
MALADIE D’ALZHEIMER : ÉTUDE 2D-QSAR DE L’ACTIVITE INHIBITRICE DE LA GSK-3Β VIA DES MOLECULES A BASE DE PYRIMIDINE ET DE PIPERAZINE [thèse] / EL BOURIMI YOUSSEF, Auteur . - 2022. Langues : Français ( fre) | Mots-clés : | 2D-QSAR GSK-3β DFT RLM Descripteurs نماذج العالقة الكمية بين البنية والفعالية (QSAR-2D (الواصفات 3β-GSK RLM DFT 2D-QSAR GSK-3β DFT MLR 2-(4-aryl-2-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-
ones descriptors | | Résumé : | En raison de ces énormes répercussions sur les individus et la société, la maladie d’Alzheimer (MA) constitue un véritable problème pour les systèmes de santé et l’inhibition de l’enzyme GSK-3β constitue une cible thérapeutique intéressante et représente un défi pour les chercheurs pour le développement de nouveaux médicaments plus efficaces. Ces dernières années, la découverte de nouveaux médicaments se fait à l’aide de la modélisation moléculaire en général et spécialement les études de la relation quantitative structure-activité (QSAR), qui minimisent le temps et les coûts nécessaires au développement de nouveaux médicaments.
L’objectif de notre travail est de développer un modèle 2D-QSAR reliant l’activité inhibitrice de la GSK-3β d’une série de 36 molécules dérivées de 2-(4-aryl-2-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-ones et des descripteurs obtenus par La Théorie de la Fonctionnelle de la Densité (DFT). Le modèle est établi en utilisant l’analyse en composante principale (ACP) et la méthode de la régression linaire multiple (RLM), puis validé par les méthodes de validation interne (CV) et externe (EV) à l’aide du logiciel XLSTAT.
Le meilleur modèle 2D-QSAR obtenu en combinant deux descripteurs qui sont : EHOMO et fso. L’analyse statistique a indiqué que le modèle est significatif avec une forte corrélation entre l'activité expérimentale et celle prédite (R2 = 0,80 et α = 1%). De plus, les validations interne et externe ont indiqué que le modèle 2D QSAR établi est robuste et prédictif avec R2cv = 0,74, MSE = 0,15 et R2pred = 0,64. En outre, les deux descripteurs sélectionnés (EHOMO et fso) par le modèle sont très significatifs et capables d’expliquer et de contrôler l'activité des molécules, avec une contribution de l’EHOMO élevée par rapport à la fso. Il ressort que l’introduction du groupe phényle, notamment le substituant 4-Methoxyphenyl en R1 avec l’atome d’azote en R3 a conduit à une augmentation de la valeur de l’énergie de l’orbitale EHOMO et de la fso, et par conséquent une forte activité inhibitrice de la GSK-3β.
En conclusion, les résultats de cette étude constituent une étape initiale qui sera suivie par d’autres études plus approfondies pour la conception des composés dérivés de 2-(4-aryl-2-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-ones ayant des activités inhibitrices de l'enzyme GSK-3β plus intéressantes. | | Numéro (Thèse ou Mémoire) : | MM0172022 | | Président : | KANDOUSSI ILHAM | | Directeur : | Hamid TOUFIK ; Co-Encadré Fatima LAMCHOURI | | Juge : | OUADGHIRI MOUNA | | Juge : | BENTAYEBI KAOUTAR |
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