| Titre : | THERAPIE CIBLEE DE LA VOIE PI3K/AKT/ INHIBITEURS DUELS, COMMUNS ET DEVELOPPEMENT D’UN PHARMACOPHORE | | Type de document : | thèse | | Auteurs : | KANDOUSSI Ilham, Auteur | | Année de publication : | 2021 | | Langues : | Français (fre) | | Mots-clés : | Thérapie ciblée PI3K AKT mTOR 2D-QSAR Docking inhibiteur duel-commun pharmacophore Targeted therapy Docking dual-common
inhibitor pharmacophore | | Résumé : | Les approches thérapeutiques du cancer sont divisées en deux grandes catégories, la thérapie
chimique et la thérapie biologique. Une nouvelle génération de traitements contre le cancer a
fait son apparition ce sont les thérapies ciblées qui utilisent des agents pharmacologiques
inhibant la croissance tumorale, augmentant la mort cellulaire et limitant la propagation du
cancer. Ces thérapies interfèrent avec des protéines spécifiques impliquées dans la
tumorogenèse, parmi lesquelles on trouve les petites molécules inhibitrices qui se lient de
manière compétitive au site de liaison ATP d'une tyrosine kinase. Elles sont utilisées pour
cibler des protéines qui sont devenues non régulées ou suractivées au cours de la progression
du cancer, telles que PI3K, AKT ou mTOR et empêchent les voies de signalisation en aval.
Une approche prometteuse est de cibler la voie PI3K / AKT / mTOR sur plusieurs sites, comme
moyen de maximiser l'efficacité, tout en réduisant les effets secondaires du traitement .Notre
étude a porté sur l’exploration des inhibiteurs duels, communs et pharmacophore des kinases
PI3K, AKT et mTOR en utilisant une approche in silico. Pour chacune de ces kinases un
modèle 2D-QSAR a été construit permettant la prédiction de l’activité des inhibiteurs des deux
autres kinases, à activité élevée, envers elles. Les meilleurs inhibiteurs prédits ont été
sélectionnés et leurs interactions avec le site catalytique de la kinase correspondante ont été
analysées par docking tout en les comparant avec celles des inhibiteurs standards de référence
en déterminant leurs réponses aux règles de Lipinski et Veber. A la lumière des résultats
obtenus, nous proposons 11 inhibiteurs duels PI3K-AKT, 23 inhibiteurs duels PI3K-mTOR, 12
inhibiteurs duels mTOR-AKT, et 3 inhibiteurs communs PI3K/AKT/mTOR présentant une
activité et des interactions prédites meilleures que les inhibiteurs de références et conformes
aux règles de Lipinski et Veber supposés avoir un potentiel anticancéreux ciblé. Sur la base de
ces résultats un pharmacophore pour les 3 kinases qui est le 3-[3-[3-fluoro-4-(1H-1,2,4-
triazol-5-yl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-1,3-oxazolidin-2-one composé d’un
noyau 1,2,4-triazoles, un noyau pyrazolo-pyrimidine et d’un noyau oxazolidin-2-one a été
proposé. | | Numéro (Thèse ou Mémoire) : | D0072020 | | Président : | TAOUFIK Jamal | | Directeur : | IBRAHIMI AZEDDINE ; KETTANI Anas : Rapporteur ; OUADGHIRI Mo | | Juge : | KETTANI Anas : Rapporteur | | Juge : | HAMMANI Khalil | | Juge : | RAMLI Youssef |
THERAPIE CIBLEE DE LA VOIE PI3K/AKT/ INHIBITEURS DUELS, COMMUNS ET DEVELOPPEMENT D’UN PHARMACOPHORE [thèse] / KANDOUSSI Ilham, Auteur . - 2021. Langues : Français ( fre) | Mots-clés : | Thérapie ciblée PI3K AKT mTOR 2D-QSAR Docking inhibiteur duel-commun pharmacophore Targeted therapy Docking dual-common
inhibitor pharmacophore | | Résumé : | Les approches thérapeutiques du cancer sont divisées en deux grandes catégories, la thérapie
chimique et la thérapie biologique. Une nouvelle génération de traitements contre le cancer a
fait son apparition ce sont les thérapies ciblées qui utilisent des agents pharmacologiques
inhibant la croissance tumorale, augmentant la mort cellulaire et limitant la propagation du
cancer. Ces thérapies interfèrent avec des protéines spécifiques impliquées dans la
tumorogenèse, parmi lesquelles on trouve les petites molécules inhibitrices qui se lient de
manière compétitive au site de liaison ATP d'une tyrosine kinase. Elles sont utilisées pour
cibler des protéines qui sont devenues non régulées ou suractivées au cours de la progression
du cancer, telles que PI3K, AKT ou mTOR et empêchent les voies de signalisation en aval.
Une approche prometteuse est de cibler la voie PI3K / AKT / mTOR sur plusieurs sites, comme
moyen de maximiser l'efficacité, tout en réduisant les effets secondaires du traitement .Notre
étude a porté sur l’exploration des inhibiteurs duels, communs et pharmacophore des kinases
PI3K, AKT et mTOR en utilisant une approche in silico. Pour chacune de ces kinases un
modèle 2D-QSAR a été construit permettant la prédiction de l’activité des inhibiteurs des deux
autres kinases, à activité élevée, envers elles. Les meilleurs inhibiteurs prédits ont été
sélectionnés et leurs interactions avec le site catalytique de la kinase correspondante ont été
analysées par docking tout en les comparant avec celles des inhibiteurs standards de référence
en déterminant leurs réponses aux règles de Lipinski et Veber. A la lumière des résultats
obtenus, nous proposons 11 inhibiteurs duels PI3K-AKT, 23 inhibiteurs duels PI3K-mTOR, 12
inhibiteurs duels mTOR-AKT, et 3 inhibiteurs communs PI3K/AKT/mTOR présentant une
activité et des interactions prédites meilleures que les inhibiteurs de références et conformes
aux règles de Lipinski et Veber supposés avoir un potentiel anticancéreux ciblé. Sur la base de
ces résultats un pharmacophore pour les 3 kinases qui est le 3-[3-[3-fluoro-4-(1H-1,2,4-
triazol-5-yl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-1,3-oxazolidin-2-one composé d’un
noyau 1,2,4-triazoles, un noyau pyrazolo-pyrimidine et d’un noyau oxazolidin-2-one a été
proposé. | | Numéro (Thèse ou Mémoire) : | D0072020 | | Président : | TAOUFIK Jamal | | Directeur : | IBRAHIMI AZEDDINE ; KETTANI Anas : Rapporteur ; OUADGHIRI Mo | | Juge : | KETTANI Anas : Rapporteur | | Juge : | HAMMANI Khalil | | Juge : | RAMLI Youssef |
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