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Titre : CONCEPTION ET EVALUATION DES MOLECULES ANTICANCEREUSES PAR APPROCHES IN SILICO: Inhibiteurs des Kinases AKT1 et LMTK3 Type de document : thèse Auteurs : ALLAM Loubna, Auteur Année de publication : 2020 Langues : Français (fre) Mots-clés : LMTK3 AKT1 inhibiteurs Criblage Virtuel Cancer Colorectal Résumé : La compréhension des mécanismes de la cancérogénèse, le dépistage et le développement de nouvelles molécules d’intérêt thérapeutiques sont des étapes cruciales dans la lutte contre le cancer. Ce processus nécessite plusieurs cycles d’optimisation entre l’identification des biomarqueurs potentiels, la proposition d’une molécule active et la validation d’un médicament.
Notre travail a porté sur l’évaluation de l’affinité et la sélectivité de petites molécules, destinées à inhiber l’action d’AKT1 et de LMTK3, impliqués dans l’apparition du cancer.
Dans une première partie, la thèse s’est focalisée sur la génération de la structure tridimensionnelle de LMTK3-in par modélisation par homologie. Cela, pour étudier son interaction avec des molécules inhibitrices et donner les informations sur le mode de fixation de ces antagonistes.
La deuxième partie a consisté d’abord en la conception de nouveaux composés actifs à partir des molécules obtenues par criblage-virtuel sur AKT1 et LMTK3. Par la suite, la prédiction de de l’activité de ceux sélectionnés pour AKT1 par l’étude de relation-quantitative-structure-activité. Ainsi, les interactions entre ces composés et les deux kinases a permis de proposer de nouveaux inhibiteurs compétitifs-d’ATPplus sélectif d’AKT1 et de LMTK3. Ces composés représentent des médicaments prometteurs pour l'avenir.
La troisième partie de cette thèse a consisté en le choix du cancer colorectal comme type tumoral. Elle s’est penchée sur l’étude moléculaire des gènes AKT1 et LMTK3 afin de contribuer à identifier les facteurs influençant le développement du cancer. Nous avons recherché si des associations génétiques particulières pouvaient expliquer l’apparition de cancer colorectal. En effet, à l’issue de notre étude, l’association entre le polymorphisme rs10138227 du gène AKT1 et le cancer colorectal a été mise en évidence.
En conclusion, ce travail devrait favoriser le développement rationnel de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0112019 Président : KETTAN.A Directeur : IBRAHIMI.A Juge : El AMRI .A Juge : El KHALIL.H Juge : El ABSI.M; OUADGHIRI .M ;El HARTI.j ;BOUSLIMANE.Y CONCEPTION ET EVALUATION DES MOLECULES ANTICANCEREUSES PAR APPROCHES IN SILICO: Inhibiteurs des Kinases AKT1 et LMTK3 [thèse] / ALLAM Loubna, Auteur . - 2020.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : LMTK3 AKT1 inhibiteurs Criblage Virtuel Cancer Colorectal Résumé : La compréhension des mécanismes de la cancérogénèse, le dépistage et le développement de nouvelles molécules d’intérêt thérapeutiques sont des étapes cruciales dans la lutte contre le cancer. Ce processus nécessite plusieurs cycles d’optimisation entre l’identification des biomarqueurs potentiels, la proposition d’une molécule active et la validation d’un médicament.
Notre travail a porté sur l’évaluation de l’affinité et la sélectivité de petites molécules, destinées à inhiber l’action d’AKT1 et de LMTK3, impliqués dans l’apparition du cancer.
Dans une première partie, la thèse s’est focalisée sur la génération de la structure tridimensionnelle de LMTK3-in par modélisation par homologie. Cela, pour étudier son interaction avec des molécules inhibitrices et donner les informations sur le mode de fixation de ces antagonistes.
La deuxième partie a consisté d’abord en la conception de nouveaux composés actifs à partir des molécules obtenues par criblage-virtuel sur AKT1 et LMTK3. Par la suite, la prédiction de de l’activité de ceux sélectionnés pour AKT1 par l’étude de relation-quantitative-structure-activité. Ainsi, les interactions entre ces composés et les deux kinases a permis de proposer de nouveaux inhibiteurs compétitifs-d’ATPplus sélectif d’AKT1 et de LMTK3. Ces composés représentent des médicaments prometteurs pour l'avenir.
La troisième partie de cette thèse a consisté en le choix du cancer colorectal comme type tumoral. Elle s’est penchée sur l’étude moléculaire des gènes AKT1 et LMTK3 afin de contribuer à identifier les facteurs influençant le développement du cancer. Nous avons recherché si des associations génétiques particulières pouvaient expliquer l’apparition de cancer colorectal. En effet, à l’issue de notre étude, l’association entre le polymorphisme rs10138227 du gène AKT1 et le cancer colorectal a été mise en évidence.
En conclusion, ce travail devrait favoriser le développement rationnel de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0112019 Président : KETTAN.A Directeur : IBRAHIMI.A Juge : El AMRI .A Juge : El KHALIL.H Juge : El ABSI.M; OUADGHIRI .M ;El HARTI.j ;BOUSLIMANE.Y Réservation
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Code barre Cote Support Localisation Section Disponibilité D0112019 WA Thèse imprimé Unité des Thèses et Mémoires Doctorat SVS 2019 Disponible D0112019-1 WA Thèse imprimé Unité des Thèses et Mémoires Doctorat SVS 2019 Disponible Documents numériques
D0112019URL
Titre : ÉTUDE IN SILICO DU PROFIL MUTATIONNEL DU RECEPTEUR MET : IMPACT SUR LA REPONSE AU TRAITEMENT ET EXPLORATION DE NOUVEAUX INHIBITEURS ATOXIQUES POUR LE CANCER DE REIN Type de document : thèse Auteurs : HBIBI IMANE, Auteur Année de publication : 2023 Langues : Français (fre) Mots-clés : MET cibler inhibiteurs compétitif pour l’ATP cancer du rein criblage virtuel Docking MET targeting inhibitors ATP competitive kidney cancer virtual screening Docking سرطان الكلى الفحص الافتراضي الالتحا م ATP الهدف المانع المنافسة ل MET Résumé : Le MET, est un gène humain qui code pour le récepteur du facteur de croissance des hépatocytes ‘HGF’, il joue un rôle essentiel dans la régulation de plusieurs processus cellulaires tels que la prolifération, le développement embryonnaire, la mobilité et migration cellulaires. C’est un proto-oncogène qui provoque divers types de cancers, notamment le carcinome à cellules rénales. L'étude approfondie des fonctions de la protéine MET est fondamentale pour mieux assimiler les variations oncogènes et développer des thérapies ciblées contre le cancer.
Cette recherche a pour but de prédire, in silico, l'effet des mutations associées au cancer du rein sur la fonction de la protéine MET, afin de prévenir les résistances aux médicaments compétitifs de l'ATP utilisés et d'identifier de nouveaux inhibiteurs potentiels qui pourraient efficacement cibler ces variantes, à l'aide du criblage virtuel basé sur le Docking.
Dans le cadre de notre étude,1614 mutations ont été étudiées en vue de prédire leur impact sur la fonction de la protéine MET, Parmi celles-ci, 53 mutations qui en relation avec le cancer du rein ont été sélectionnées au niveau du domaine kinase de cette protéine.
En plus, 6143 composés ont été extraits de ‘Binding dB’, qui ont un effet inhibiteur contre MET. Après une vérification de la toxicité, des règles de ‘Lipinski’ et ‘Veber’ ainsi IC50 des inhibiteurs de référence, ‘Capmatinib, Foretinib’ qui sont compétitifs pour l’ATP, 16 composés sont retenus pour le Docking avec le type sauvage ‘3DKC’ et 53 types mutés. Ils sont ensuite comparés aux inhibiteurs de référence. Nos résultats montrent que deux composés non toxiques ID ‘122179445’ et ‘91808147’, présentent de meilleures affinités par rapport au ‘Capmatinib’, et proposés pour traitement contre le cancer du rein.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0242023 Président : OUADGHIRI Mouna Directeur : KANDOUSSI Ilham Juge : AANNIZ Tarik Juge : SBABOU Laila ÉTUDE IN SILICO DU PROFIL MUTATIONNEL DU RECEPTEUR MET : IMPACT SUR LA REPONSE AU TRAITEMENT ET EXPLORATION DE NOUVEAUX INHIBITEURS ATOXIQUES POUR LE CANCER DE REIN [thèse] / HBIBI IMANE, Auteur . - 2023.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : MET cibler inhibiteurs compétitif pour l’ATP cancer du rein criblage virtuel Docking MET targeting inhibitors ATP competitive kidney cancer virtual screening Docking سرطان الكلى الفحص الافتراضي الالتحا م ATP الهدف المانع المنافسة ل MET Résumé : Le MET, est un gène humain qui code pour le récepteur du facteur de croissance des hépatocytes ‘HGF’, il joue un rôle essentiel dans la régulation de plusieurs processus cellulaires tels que la prolifération, le développement embryonnaire, la mobilité et migration cellulaires. C’est un proto-oncogène qui provoque divers types de cancers, notamment le carcinome à cellules rénales. L'étude approfondie des fonctions de la protéine MET est fondamentale pour mieux assimiler les variations oncogènes et développer des thérapies ciblées contre le cancer.
Cette recherche a pour but de prédire, in silico, l'effet des mutations associées au cancer du rein sur la fonction de la protéine MET, afin de prévenir les résistances aux médicaments compétitifs de l'ATP utilisés et d'identifier de nouveaux inhibiteurs potentiels qui pourraient efficacement cibler ces variantes, à l'aide du criblage virtuel basé sur le Docking.
Dans le cadre de notre étude,1614 mutations ont été étudiées en vue de prédire leur impact sur la fonction de la protéine MET, Parmi celles-ci, 53 mutations qui en relation avec le cancer du rein ont été sélectionnées au niveau du domaine kinase de cette protéine.
En plus, 6143 composés ont été extraits de ‘Binding dB’, qui ont un effet inhibiteur contre MET. Après une vérification de la toxicité, des règles de ‘Lipinski’ et ‘Veber’ ainsi IC50 des inhibiteurs de référence, ‘Capmatinib, Foretinib’ qui sont compétitifs pour l’ATP, 16 composés sont retenus pour le Docking avec le type sauvage ‘3DKC’ et 53 types mutés. Ils sont ensuite comparés aux inhibiteurs de référence. Nos résultats montrent que deux composés non toxiques ID ‘122179445’ et ‘91808147’, présentent de meilleures affinités par rapport au ‘Capmatinib’, et proposés pour traitement contre le cancer du rein.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0242023 Président : OUADGHIRI Mouna Directeur : KANDOUSSI Ilham Juge : AANNIZ Tarik Juge : SBABOU Laila Réservation
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Titre : RECHERCHE BIO-INFORMATIQUE D’INHIBITEURS DE LA PROTEASE PRINCIPALE 3CLPRO DU SARS-COV-2 Type de document : thèse Auteurs : Youssef ABERCHA, Auteur Année de publication : 2022 Langues : Français (fre) Mots-clés : Apprentissage profond Bio-informatique Inhibiteurs Protéase principale – Résumé : La pandémie de COVID-19 est parmi les événements les plus marquants de notre histoire
récente, cette dernière a suscité une vague de recherche des thérapies et des vaccins anti-SARSCov-2. Dans le présent travail, une recherche bio-informatique d’inhibiteurs de la protéase
principale 3CLPro du SARS-Cov-2 est réalisée. Dans un premier temps, la technique de
l’apprentissage profond est utilisée afin de trouver des molécules actives. Cela consiste à
construire un réseau de neurones de convolution profond (Deep Convolutional Network) qui
est entraîné à distinguer les molécules actives de celles qui ne le sont pas sur les éléments de la
base de données AID1706 après leur augmentation par la méthode DUD-E. Pendant la
deuxième étape, 1.3 millions molécules de appartenant à la base de données ZINC15 sont
introduites dans le modèle, sur cet ensemble les prédictions sont effectuées et 389 molécules
sont trouvées et considérées comme active contre la protéine cible. Après cette étape de
screening, les molécules retenues subissent un processus d’amarrage moléculaire en tandem qui
consiste à retenir les molécules les plus affines envers la protéase principale du SARS-Cov-2,
cette phase a réduit l’ensemble initial de 389 molécules à seulement 9. Ensuite, les 9 composés
retenus subissent une analyse pharmacocinétique et toxicologique en se basant sur la méthode
pkCSM, cette dernière analyse a culminé dans la molécule ZINC000189488212 comme étant
approprié à l’utilisation humaine par voie orale. Finalement, une évaluation de la stabilité du
complexe ligand-cible est accomplie par la simulation de la dynamique moléculaire par
GROMACS et de la mécanique moléculaire par MM-GBSA. Cette étude a démontré la stabilité
du complexe en solution pendant le temps de la simulation.Numéro (Thèse ou Mémoire) : P1082022 Président : IBRAHIMI Azeddine Directeur : EL JAOUDI Rachid Juge : OUADGHIRI Mouna Juge : RAHALI Youne Juge : EL HAFIDI Naima RECHERCHE BIO-INFORMATIQUE D’INHIBITEURS DE LA PROTEASE PRINCIPALE 3CLPRO DU SARS-COV-2 [thèse] / Youssef ABERCHA, Auteur . - 2022.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : Apprentissage profond Bio-informatique Inhibiteurs Protéase principale – Résumé : La pandémie de COVID-19 est parmi les événements les plus marquants de notre histoire
récente, cette dernière a suscité une vague de recherche des thérapies et des vaccins anti-SARSCov-2. Dans le présent travail, une recherche bio-informatique d’inhibiteurs de la protéase
principale 3CLPro du SARS-Cov-2 est réalisée. Dans un premier temps, la technique de
l’apprentissage profond est utilisée afin de trouver des molécules actives. Cela consiste à
construire un réseau de neurones de convolution profond (Deep Convolutional Network) qui
est entraîné à distinguer les molécules actives de celles qui ne le sont pas sur les éléments de la
base de données AID1706 après leur augmentation par la méthode DUD-E. Pendant la
deuxième étape, 1.3 millions molécules de appartenant à la base de données ZINC15 sont
introduites dans le modèle, sur cet ensemble les prédictions sont effectuées et 389 molécules
sont trouvées et considérées comme active contre la protéine cible. Après cette étape de
screening, les molécules retenues subissent un processus d’amarrage moléculaire en tandem qui
consiste à retenir les molécules les plus affines envers la protéase principale du SARS-Cov-2,
cette phase a réduit l’ensemble initial de 389 molécules à seulement 9. Ensuite, les 9 composés
retenus subissent une analyse pharmacocinétique et toxicologique en se basant sur la méthode
pkCSM, cette dernière analyse a culminé dans la molécule ZINC000189488212 comme étant
approprié à l’utilisation humaine par voie orale. Finalement, une évaluation de la stabilité du
complexe ligand-cible est accomplie par la simulation de la dynamique moléculaire par
GROMACS et de la mécanique moléculaire par MM-GBSA. Cette étude a démontré la stabilité
du complexe en solution pendant le temps de la simulation.Numéro (Thèse ou Mémoire) : P1082022 Président : IBRAHIMI Azeddine Directeur : EL JAOUDI Rachid Juge : OUADGHIRI Mouna Juge : RAHALI Youne Juge : EL HAFIDI Naima Réservation
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