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Titre : PHARMACOGENETIQUE DE L’ACENOCOUMAROL : LES GENES IMPLIQUES DANS LA VARIABILITE DE LA REPONSE ET PROPOSITION D’UN ALGORITHME PREDICTIF DE LA DOSE POUR LA POPULATION MAROCAINE Type de document : thèse Auteurs : Abdelhak ELKHAZRAJI, Auteur Année de publication : 2019 Langues : Français (fre) Mots-clés : Acénocoumarol Antivitamines K Algorithme VKORC1 CYP2C9 INR Pharmacogénétique Polymorphismes. Résumé : L’Acenocoumarol est un anticoagulant oral appartenant à la famille des antivitamines K (AVK). Il possède un index thérapeutique très étroit et une grande variabilité intra et inter-individuelle de la réponse.
Les facteurs génétiques CYP2C9 et VKORC1 jouant ainsi un rôle déterminant dans cette variabilité inter-individuelle de réponse.
Les objectifs de ce travail de recherche étaient :
- La détermination des distributions alléliques et génotypiques de six polymorphismes génétiques : VKORC1-1639 G > A, VKORC1 1173 C> T, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP4F2 1347 G> A et GGCX 12970 SNP C> G ;
- l’évaluation de l’impact de ces variations génétiques et des facteurs épidémiologiques sur la variabilité de la réponse à l’Acénocoumarol
- et finalement l’élaboration d’un algorithme permettant de prédire la dose d’équilibre au profit des patients marocains.
Notre étude a porté sur 217 patients marocains sous Acénocoumarol pour diverses indications avec des INR stables dans la zone thérapeutique. Les patients ont été génotypés pour les six SNPs ci-dessus par PCR RFLP.
L'analyse statistique a été réalisée à l'aide du logiciel SPSS et a montré que seule l'âge et les SNPs VKORC1–1639 G> A, VKORC1 1173 C> T et l’haplotype CYP2C9 étaient significativement associés à la dose moyenne hebdomadaire en Acénocoumarol (p = 0,023, p = 0,0001 et p = 0,001 respectivement).
L’analyse statistique a confirmé aussi l'effet cumulatif de ces allèles variants sur la dose requise d’acénocoumarol
L’analyse de la régression linéaire multi-paramétrique a montré que les SNPs VKORC1 –1639 G> A, VKORC1 1173 C> T et l'haplotype CYP2C9 réduisent la dose moyenne hebdomadaire d'acénocoumarol à 25,4%, 23,4% et 6,2%, respectivement. Le R2 pour le modèle final d'analyse de régression linéaire est de 35,9%.
L’algorithme prédictif de dose proposé pourrait être utile aux cliniciens marocains pour la détermination initiale de la dose d’acénocoumarol, ce qui pourrais sans doute diminuer d’une part le risque de sur- et de sous-dosage et d’autre part diminuer le coût de gestion d’éventuels événements indésirables
Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0102019 Président : NAJI.M Directeur : AIT HOUSSA.M Juge : MESSAOUDI.N Juge : IBRAHIMI.A Juge : NAYA.A-LAKHAK.Z-EL JAOUDI.R-HADEF.R-BENSAID.M PHARMACOGENETIQUE DE L’ACENOCOUMAROL : LES GENES IMPLIQUES DANS LA VARIABILITE DE LA REPONSE ET PROPOSITION D’UN ALGORITHME PREDICTIF DE LA DOSE POUR LA POPULATION MAROCAINE [thèse] / Abdelhak ELKHAZRAJI, Auteur . - 2019.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : Acénocoumarol Antivitamines K Algorithme VKORC1 CYP2C9 INR Pharmacogénétique Polymorphismes. Résumé : L’Acenocoumarol est un anticoagulant oral appartenant à la famille des antivitamines K (AVK). Il possède un index thérapeutique très étroit et une grande variabilité intra et inter-individuelle de la réponse.
Les facteurs génétiques CYP2C9 et VKORC1 jouant ainsi un rôle déterminant dans cette variabilité inter-individuelle de réponse.
Les objectifs de ce travail de recherche étaient :
- La détermination des distributions alléliques et génotypiques de six polymorphismes génétiques : VKORC1-1639 G > A, VKORC1 1173 C> T, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP4F2 1347 G> A et GGCX 12970 SNP C> G ;
- l’évaluation de l’impact de ces variations génétiques et des facteurs épidémiologiques sur la variabilité de la réponse à l’Acénocoumarol
- et finalement l’élaboration d’un algorithme permettant de prédire la dose d’équilibre au profit des patients marocains.
Notre étude a porté sur 217 patients marocains sous Acénocoumarol pour diverses indications avec des INR stables dans la zone thérapeutique. Les patients ont été génotypés pour les six SNPs ci-dessus par PCR RFLP.
L'analyse statistique a été réalisée à l'aide du logiciel SPSS et a montré que seule l'âge et les SNPs VKORC1–1639 G> A, VKORC1 1173 C> T et l’haplotype CYP2C9 étaient significativement associés à la dose moyenne hebdomadaire en Acénocoumarol (p = 0,023, p = 0,0001 et p = 0,001 respectivement).
L’analyse statistique a confirmé aussi l'effet cumulatif de ces allèles variants sur la dose requise d’acénocoumarol
L’analyse de la régression linéaire multi-paramétrique a montré que les SNPs VKORC1 –1639 G> A, VKORC1 1173 C> T et l'haplotype CYP2C9 réduisent la dose moyenne hebdomadaire d'acénocoumarol à 25,4%, 23,4% et 6,2%, respectivement. Le R2 pour le modèle final d'analyse de régression linéaire est de 35,9%.
L’algorithme prédictif de dose proposé pourrait être utile aux cliniciens marocains pour la détermination initiale de la dose d’acénocoumarol, ce qui pourrais sans doute diminuer d’une part le risque de sur- et de sous-dosage et d’autre part diminuer le coût de gestion d’éventuels événements indésirables
Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0102019 Président : NAJI.M Directeur : AIT HOUSSA.M Juge : MESSAOUDI.N Juge : IBRAHIMI.A Juge : NAYA.A-LAKHAK.Z-EL JAOUDI.R-HADEF.R-BENSAID.M Réservation
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Code barre Cote Support Localisation Section Disponibilité D0102019 WA Thèse imprimé Unité des Thèses et Mémoires Doctorat SVS 2019 Disponible D0102019-1 WA Thèse imprimé Unité des Thèses et Mémoires Doctorat SVS 2019 Disponible Documents numériques
D0102019URL
Titre : Pharmacogénétique des Antivitamines K Type de document : thèse Auteurs : KASSAIAA ELBATOUL, Auteur Année de publication : 2015 Langues : Français (fre) Mots-clés : Acénocoumarol Antivitamines k INR Pharmacogénétique Polymorphismes. Résumé : Face à la très grande variabilité des réponses individuelles aux traitements, la pharmacogénétique a pour objet d’étudier l’effet des différences génétiques interindividuelles sur les réponses aux médicaments. Dans le cas des antivitamines k, la difficulté du maniement du traitement est liée à une marge thérapeutique étroite de ces médicaments et à une grande variabilité interindividuelle de la réponse et en dehors des facteurs clinicobiologiques, démographiques et des interactions médicamenteuses, les facteurs génétiques expliquent une part importante de la variabilité interindividuelle de la réponse au traitement.
L’objectif de notre travail est d’établir premièrement un état des lieux de la prescription de l’acénocoumarol pour évaluer les caractéristiques épidémiologiques des patients marocains sous l’antivitamine k et deuxièmement la réalisation d’une étude génétique pour évaluer l’impact de certains polymorphismes génétiques touchant les deux gènes, liés au métabolisme des antivitamines k : CYP2C9 et à leur cible pharmacologique : VKORC1.
L’étude épidémiologique de la prescription d’acénocoumarol a porté sur 150 patients dont l’âge moyen est de 55,15 ans, avec une petite majoration du sexe féminin (55,3%) et 68% des patients ont eu un dosage de l’International Normalized Ratio (INR) hors zone cible. Trois groupes de patients avec des faibles, moyennes et fortes doses d’acénocoumarol administrées ont été étudiées. Une analyse génétique des CYP2C9*2, CYP2C9*3 et VKORC1 1639G>A a été initiée chez 30 patients.
En conclusion, ce travail de thèse qui a exploré la variabilité de réponse à l’acénocoumarol et le rôle des polymorphismes génétiques dans la modulation des besoins en acénocoumarol, met l’accent sur l’intérêt potentiel de test pharmacogénétique pour l’individualisation et l’optimisation thérapeutique de l’acénocoumarol chez la population marocaine.
Numéro (Thèse ou Mémoire) : P0392015 Président : MESSAOUDI.N Directeur : IBRAHIMI.A Juge : BELMEKKI.A Juge : ELJAOUDI.R Juge : SMIRES.F.Z Pharmacogénétique des Antivitamines K [thèse] / KASSAIAA ELBATOUL, Auteur . - 2015.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : Acénocoumarol Antivitamines k INR Pharmacogénétique Polymorphismes. Résumé : Face à la très grande variabilité des réponses individuelles aux traitements, la pharmacogénétique a pour objet d’étudier l’effet des différences génétiques interindividuelles sur les réponses aux médicaments. Dans le cas des antivitamines k, la difficulté du maniement du traitement est liée à une marge thérapeutique étroite de ces médicaments et à une grande variabilité interindividuelle de la réponse et en dehors des facteurs clinicobiologiques, démographiques et des interactions médicamenteuses, les facteurs génétiques expliquent une part importante de la variabilité interindividuelle de la réponse au traitement.
L’objectif de notre travail est d’établir premièrement un état des lieux de la prescription de l’acénocoumarol pour évaluer les caractéristiques épidémiologiques des patients marocains sous l’antivitamine k et deuxièmement la réalisation d’une étude génétique pour évaluer l’impact de certains polymorphismes génétiques touchant les deux gènes, liés au métabolisme des antivitamines k : CYP2C9 et à leur cible pharmacologique : VKORC1.
L’étude épidémiologique de la prescription d’acénocoumarol a porté sur 150 patients dont l’âge moyen est de 55,15 ans, avec une petite majoration du sexe féminin (55,3%) et 68% des patients ont eu un dosage de l’International Normalized Ratio (INR) hors zone cible. Trois groupes de patients avec des faibles, moyennes et fortes doses d’acénocoumarol administrées ont été étudiées. Une analyse génétique des CYP2C9*2, CYP2C9*3 et VKORC1 1639G>A a été initiée chez 30 patients.
En conclusion, ce travail de thèse qui a exploré la variabilité de réponse à l’acénocoumarol et le rôle des polymorphismes génétiques dans la modulation des besoins en acénocoumarol, met l’accent sur l’intérêt potentiel de test pharmacogénétique pour l’individualisation et l’optimisation thérapeutique de l’acénocoumarol chez la population marocaine.
Numéro (Thèse ou Mémoire) : P0392015 Président : MESSAOUDI.N Directeur : IBRAHIMI.A Juge : BELMEKKI.A Juge : ELJAOUDI.R Juge : SMIRES.F.Z Réservation
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Code barre Cote Support Localisation Section Disponibilité P0392015 WA Thèse imprimé Unité des Thèses et Mémoires ThèsesMéd2015 Disponible P0392015-1 WA Thèse imprimé Unité des Thèses et Mémoires ThèsesMéd2015 Disponible Documents numériques
P0392015URL
