| Titre : | ETUDE IN SILICO DES SNP DE LA PI3KΑ LIÉS À CERTAINS TYPES DE TUMEURS SOLIDES, IMPACT SUR LA RÉPONSE AU TRAITEMENT ET IDENTIFICATION DE NOUVEAUX INHIBITEURS | | Type de document : | thèse | | Auteurs : | ABIDOU AYA, Auteur | | Année de publication : | 2021 | | Langues : | Français (fre) | | Mots-clés : | PI3K PIK3CA docking moléculaire criblage virtuel inhibiteur cancer PI3K PIK3CA molecular docking virtual screening inhibitor الالتØام الجزيئي ا | | Résumé : | La protéine PI3K est une kinase lipidique qui joue un rôle crucial dans la croissance, la division et la survie des cellules. L'isoforme PI3Kα est composé d’une sous-unité régulatrice p85 et une sous unité catalytique p110α. Cette dernière, codés par le gène PIK3CA est souvent surexprimée dans plusieurs types de cancers.
L'objectif de notre étude est de prédire in silico les effets des mutations du gène PIK3CA sur PI3Kα et de proposer des inhibiteurs potentiels ciblant cet isoforme dans le cancer du sein, du côlon, de l'endomètre et de l'ovaire.
Cette étude a utilisé des techniques computationnelles basées sur la structure de la PI3Kα et sur les ligands, passant par la prédiction des effets mutationnels du gène PIK3CA qui nous a permis de caractériser 31 mutations délétères parmi 100 mutations recueillies dans les bases de données pour chaque type de cancer. Ensuite, un criblage virtuel a été réalisé sur 21 ligands, ce qui a permis de sélectionner 12 inhibiteurs potentiels non toxiques et représentant des propriétés physicochimiques optimal. On a indiqué en parallèle des inhibiteurs de référence (alpelisib, copanlisib, pictilisib et inavolisib). Finalement, un docking moléculaire a été réalisé pour évaluer l’affinité des différents ligands pour le type sauvage et pour les différentes mutations.
Nos résultats montrent que le Lig5 (CID137641601) avait une forte affinité pour la plupart des cibles dans les quatre types de cancer étudiés, ce qui nous a permis de le proposer comme médicament candidat très pertinent. Par contre, il y’avais des mutations qui ont montré un effet positif suite à leur interaction avec le Lig8 (CID137656901). Ces ligands ciblant la PI3Kα peuvent faire l’objet des études in vitro et in vivo puis précliniques et cliniques pour le traitement des tumeurs solides avec une affinité de liaison meilleure que celle des inhibiteurs de référence choisis. | | Numéro (Thèse ou Mémoire) : | MM0012023 | | Président : | OUADGHIRI Mouna | | Directeur : | KANDOUSSI Ilham | | Juge : | AANNIZ Tarik | | Juge : | SBABOU Laila |
ETUDE IN SILICO DES SNP DE LA PI3KΑ LIÉS À CERTAINS TYPES DE TUMEURS SOLIDES, IMPACT SUR LA RÉPONSE AU TRAITEMENT ET IDENTIFICATION DE NOUVEAUX INHIBITEURS [thèse] / ABIDOU AYA, Auteur . - 2021. Langues : Français ( fre) | Mots-clés : | PI3K PIK3CA docking moléculaire criblage virtuel inhibiteur cancer PI3K PIK3CA molecular docking virtual screening inhibitor الالتØام الجزيئي ا | | Résumé : | La protéine PI3K est une kinase lipidique qui joue un rôle crucial dans la croissance, la division et la survie des cellules. L'isoforme PI3Kα est composé d’une sous-unité régulatrice p85 et une sous unité catalytique p110α. Cette dernière, codés par le gène PIK3CA est souvent surexprimée dans plusieurs types de cancers.
L'objectif de notre étude est de prédire in silico les effets des mutations du gène PIK3CA sur PI3Kα et de proposer des inhibiteurs potentiels ciblant cet isoforme dans le cancer du sein, du côlon, de l'endomètre et de l'ovaire.
Cette étude a utilisé des techniques computationnelles basées sur la structure de la PI3Kα et sur les ligands, passant par la prédiction des effets mutationnels du gène PIK3CA qui nous a permis de caractériser 31 mutations délétères parmi 100 mutations recueillies dans les bases de données pour chaque type de cancer. Ensuite, un criblage virtuel a été réalisé sur 21 ligands, ce qui a permis de sélectionner 12 inhibiteurs potentiels non toxiques et représentant des propriétés physicochimiques optimal. On a indiqué en parallèle des inhibiteurs de référence (alpelisib, copanlisib, pictilisib et inavolisib). Finalement, un docking moléculaire a été réalisé pour évaluer l’affinité des différents ligands pour le type sauvage et pour les différentes mutations.
Nos résultats montrent que le Lig5 (CID137641601) avait une forte affinité pour la plupart des cibles dans les quatre types de cancer étudiés, ce qui nous a permis de le proposer comme médicament candidat très pertinent. Par contre, il y’avais des mutations qui ont montré un effet positif suite à leur interaction avec le Lig8 (CID137656901). Ces ligands ciblant la PI3Kα peuvent faire l’objet des études in vitro et in vivo puis précliniques et cliniques pour le traitement des tumeurs solides avec une affinité de liaison meilleure que celle des inhibiteurs de référence choisis. | | Numéro (Thèse ou Mémoire) : | MM0012023 | | Président : | OUADGHIRI Mouna | | Directeur : | KANDOUSSI Ilham | | Juge : | AANNIZ Tarik | | Juge : | SBABOU Laila |
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