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Titre : COMPUTATIONAL MODELING AND DRUG DISCOVERY IN THE CONTEXT OF HOST-PATHOGEN INTERACTIONS: APPLICATION TO SARS-COV-2 AND AGGREGATIBACTER ACTINOMYCETEMCOMITANS Type de document : thèse Auteurs : HAKMI MOHAMMED, Auteur Année de publication : 2023 Langues : Anglais (eng) Mots-clés : Host Pathogen Interaction Computational Modeling Molecular Dynamics Molecular Docking SARS-CoV-2 Aggregatibacter actinomycetemcomitans Hôte pathogène interaction modélisation informatique dynamique moléculaire amarrage moléculaire SARS-CoV-2 Aggregatibacter actinomycetemcomitans SARS-CoV-المضيف الممرض التفاعل النمذجة المعلوماتية، الديناميكيات الجزيئية الإرساء الجزيئي 2 Aggregatibacter actinomycetemcomitans Résumé : The study of host-pathogen interactions (HPIs) is crucial for understanding the mechanisms of infectious diseases and developing effective treatments. However, experimental methods for studying HPIs can be timeconsuming and yield limited results. As a result, computational methods have become an impressive tool for HPI prediction and modeling, given recent technological advances and the availability of vast amounts of genomic data. The aim of this thesis is to investigate proteomic interactions that offer insight into the critical molecular processes involved in infection mechanisms. Specifically, we focused on protein-protein interactions between the host and the pathogen, which present significant challenges related to infectious diseases and drug development. Using computational methods, we explored crucial drug targets from two human pathogens : SARS-CoV-2 and Aggregatibacter actinomycetemcomitans. For SARS-CoV-2, we examined two key proteins: the spike protein and the main protease. We investigated the interaction between the spike protein and the human ACE2 receptor and proposed novel compounds that disrupt this interaction and prevent the virus from infecting host cells. Additionally, we examined the use of existing antiviral agents to block the main protease's catalytic site and prevent its interaction with viral and possibly host proteins. For Aggregatibacter actinomycetemcomitans, we employed computational modeling and simulation to construct a high-resolution atomic model of its major virulence factor, the leukotoxin, and assessed its potential as a drug target. Furthermore, we established a computational model of the interaction between leukotoxin and its receptor LFA1, which could serve as a starting point for inhibitor design. Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0112023 Président : KETTANI Anass Directeur : IBRAHIMI Azeddine ; Jaouad El HARTI Juge : EL JAOUDI Rachid Juge : Khalil HAMMANI Juge : Samira SERRAGUI ; Oumkeltoum ENNIBI COMPUTATIONAL MODELING AND DRUG DISCOVERY IN THE CONTEXT OF HOST-PATHOGEN INTERACTIONS: APPLICATION TO SARS-COV-2 AND AGGREGATIBACTER ACTINOMYCETEMCOMITANS [thèse] / HAKMI MOHAMMED, Auteur . - 2023.
Langues : Anglais (eng)
Mots-clés : Host Pathogen Interaction Computational Modeling Molecular Dynamics Molecular Docking SARS-CoV-2 Aggregatibacter actinomycetemcomitans Hôte pathogène interaction modélisation informatique dynamique moléculaire amarrage moléculaire SARS-CoV-2 Aggregatibacter actinomycetemcomitans SARS-CoV-المضيف الممرض التفاعل النمذجة المعلوماتية، الديناميكيات الجزيئية الإرساء الجزيئي 2 Aggregatibacter actinomycetemcomitans Résumé : The study of host-pathogen interactions (HPIs) is crucial for understanding the mechanisms of infectious diseases and developing effective treatments. However, experimental methods for studying HPIs can be timeconsuming and yield limited results. As a result, computational methods have become an impressive tool for HPI prediction and modeling, given recent technological advances and the availability of vast amounts of genomic data. The aim of this thesis is to investigate proteomic interactions that offer insight into the critical molecular processes involved in infection mechanisms. Specifically, we focused on protein-protein interactions between the host and the pathogen, which present significant challenges related to infectious diseases and drug development. Using computational methods, we explored crucial drug targets from two human pathogens : SARS-CoV-2 and Aggregatibacter actinomycetemcomitans. For SARS-CoV-2, we examined two key proteins: the spike protein and the main protease. We investigated the interaction between the spike protein and the human ACE2 receptor and proposed novel compounds that disrupt this interaction and prevent the virus from infecting host cells. Additionally, we examined the use of existing antiviral agents to block the main protease's catalytic site and prevent its interaction with viral and possibly host proteins. For Aggregatibacter actinomycetemcomitans, we employed computational modeling and simulation to construct a high-resolution atomic model of its major virulence factor, the leukotoxin, and assessed its potential as a drug target. Furthermore, we established a computational model of the interaction between leukotoxin and its receptor LFA1, which could serve as a starting point for inhibitor design. Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0112023 Président : KETTANI Anass Directeur : IBRAHIMI Azeddine ; Jaouad El HARTI Juge : EL JAOUDI Rachid Juge : Khalil HAMMANI Juge : Samira SERRAGUI ; Oumkeltoum ENNIBI Réservation
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Code barre Cote Support Localisation Section Disponibilité D0112023 WA Thèse imprimé Unité des Thèses et Mémoires Doctorat SVS 2023 Disponible
Titre : CONCEPTION D’UN INHIBITEUR DE LA MONOAMINE OXYDASE, LE «4-HYDROXYPYRAZOLO[3,4-D][1,2,3]TRIAZINE» : APPROCHE IN SILICO ET COMPLEXATION AVEC LE GALLIUM ET LE RHENIUM Type de document : thèse Auteurs : TYOUBI SALMA, Auteur Année de publication : 2024 Langues : Français (fre) Mots-clés : Monoamine oxydase (MAO) Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) Maladies neurodégénératives Docking moléculaire ADMET-Tox Complexation Rhénium Monoamine oxidase (MAO) Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) لأمراض (MAOIs) مثبطات أحادي الأمين أوكسيداز (MAO) أحادي الأمين أوكسيداز
التعقيد الرينيوم الغاليوم. ADMET-Tox التنكسية العصبية الربط الجزيئي Neurodegenerative diseases Molecular docking ADMET-Tox Complexation Rhenium GalliumRésumé : La monoamine oxydase (MAO) joue un rôle crucial en générant du stress oxydatif par la
production de peroxyde d'hydrogène (H2O2) et participe activement à la dégradation des
neurotransmetteurs monoaminergiques comme la dopamine, la noradrénaline et la sérotonine.
Certains inhibiteurs de cette enzyme montrent un potentiel prometteur dans le traitement de
diverses maladies neurodégénératives. Cependant, les inhibiteurs de la monoamine oxydase
(IMAO) sont associés à plusieurs effets indésirables, notamment le risque de crise hypertensive.
L’objectif de cette étude est de contribuer à la conception d’un nouveau dérivé de
pyrazole, le « 4-hydroxypyrazolo[3,4-d][1,2,3]triazine », ayant un potentiel effet inhibiteur de
la monoamine oxydase pour des applications futures en diagnostic et en thérapie, via une
approche in silico et des complexations avec le gallium et le rhénium.
Les résultats du docking moléculaire avec les isoenzymes MAO-A et MAO-B ont révélé
une spécificité envers la MAO-B. L’analyse ADMET in silico de la molécule a montré des
caractéristiques pharmacocinétiques prometteuses, suggérant qu’elle pourrait être un candidat
médicamenteux efficace. La complexation avec le rhénium et le gallium a confirmé la formation
d'un complexe ML2 stable avec le gallium et aucun complexe avec le rhénium, ouvrant ainsi
des perspectives prometteuses pour son utilisation future en radiomarquage.
Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0302024 Président : OUADGHIRI Mouna Directeur : BOUAYYADI Abdellatif Encadrant externe ; KANDOUSSI Ilham Juge : AANNIZ Tarik CONCEPTION D’UN INHIBITEUR DE LA MONOAMINE OXYDASE, LE «4-HYDROXYPYRAZOLO[3,4-D][1,2,3]TRIAZINE» : APPROCHE IN SILICO ET COMPLEXATION AVEC LE GALLIUM ET LE RHENIUM [thèse] / TYOUBI SALMA, Auteur . - 2024.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : Monoamine oxydase (MAO) Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) Maladies neurodégénératives Docking moléculaire ADMET-Tox Complexation Rhénium Monoamine oxidase (MAO) Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) لأمراض (MAOIs) مثبطات أحادي الأمين أوكسيداز (MAO) أحادي الأمين أوكسيداز
التعقيد الرينيوم الغاليوم. ADMET-Tox التنكسية العصبية الربط الجزيئي Neurodegenerative diseases Molecular docking ADMET-Tox Complexation Rhenium GalliumRésumé : La monoamine oxydase (MAO) joue un rôle crucial en générant du stress oxydatif par la
production de peroxyde d'hydrogène (H2O2) et participe activement à la dégradation des
neurotransmetteurs monoaminergiques comme la dopamine, la noradrénaline et la sérotonine.
Certains inhibiteurs de cette enzyme montrent un potentiel prometteur dans le traitement de
diverses maladies neurodégénératives. Cependant, les inhibiteurs de la monoamine oxydase
(IMAO) sont associés à plusieurs effets indésirables, notamment le risque de crise hypertensive.
L’objectif de cette étude est de contribuer à la conception d’un nouveau dérivé de
pyrazole, le « 4-hydroxypyrazolo[3,4-d][1,2,3]triazine », ayant un potentiel effet inhibiteur de
la monoamine oxydase pour des applications futures en diagnostic et en thérapie, via une
approche in silico et des complexations avec le gallium et le rhénium.
Les résultats du docking moléculaire avec les isoenzymes MAO-A et MAO-B ont révélé
une spécificité envers la MAO-B. L’analyse ADMET in silico de la molécule a montré des
caractéristiques pharmacocinétiques prometteuses, suggérant qu’elle pourrait être un candidat
médicamenteux efficace. La complexation avec le rhénium et le gallium a confirmé la formation
d'un complexe ML2 stable avec le gallium et aucun complexe avec le rhénium, ouvrant ainsi
des perspectives prometteuses pour son utilisation future en radiomarquage.
Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0302024 Président : OUADGHIRI Mouna Directeur : BOUAYYADI Abdellatif Encadrant externe ; KANDOUSSI Ilham Juge : AANNIZ Tarik Réservation
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Titre : CRIBLAGE IN SILICO DES COMPOSES PHYTOCHIMIQUES D'ORIGINE NATURELLE CONTRE LA PROTEASE PRINCIPALE (MPRO) DU SARS-COV-2. Type de document : thèse Auteurs : SALMAN EL MOSTAFA, Auteur Année de publication : 2022 Langues : Français (fre) Mots-clés : Composés Naturels SARS-CoV-2 Mpro Screening Virtuel Docking Moléculaire Prédiction ADMET Natural products SARS-CoV-2 Mpro Virtual Screening Molecular Docking ADMET Prediction االنزيم الرئيسي )Mpro 2-CoV-SARS ،)فحص افتراضي االلتحام الجزيئي النشاط الدوائي. Résumé : L'absence de traitements efficaces de la nouvelle maladie à coronavirus (COVID-19) a conduit
à la recherche d'antiviraux spécifiques capables d'inhiber la réplication du virus. Plusieurs
médicaments tels que le remdesivir, le molnupiravir et le paxlovid ont été inclus dans le schéma
thérapeutique et ont montré des résultats efficaces dans plusieurs cas, mais parfois avec des effets
secondaires qui sont assez graves. Cependant, pour atténuer la crise actuelle et se préparer aux
futures pandémies, il existe un besoin continu d'explorer la diversité des composés naturels pour
leur activité antivirale. La protéase principale (Mpro) du SARS-CoV-2 est reconnue comme une
cible thérapeutique réussie pour le développement de nouveaux médicaments.
L’objectif de cette étude est d’investiguer les modes d’interactions d’un ensemble de 350
molécules d’origine naturelle récupérés à partir de la chimiothèque AMBINTER SARL afin de
pouvoir diriger la conception rationnelle de nouvelles molécules hautement sélectives pour la
(Mpro). Le Criblage virtuel et l’amarrage moléculaire deux techniques qui ont été effectués afin
d’étudier le mécanisme d’interaction de ces composés avec la (Mpro). L’évaluation prédictive
des propriétés physicochimiques et les paramètres pharmacocinétiques de ces molécules est prise
en compte afin de prouver leur activité pharmacologique ainsi que, leur interaction
médicamenteuse. À l’issue de ce travail, il s’est avéré que les composés AMB1953578 (A),
AMB29566134 (C) et AMB18482225 (D) sont pourvus d’une bonne affinité vis-à-vis la (Mpro)
avec des scores de liaisons -8,2, -8,0 et -8,7 Kcal/mol respectivement, et d’un profil
pharmacologique satisfaisant par rapport un ligand de référence (Masitinib) considéré comme
un inhibiteur non covalent, capable d'inhiber la principale protéase (Mpro) avec un score de
liaison -8,3 Kcal/mol. Ces composés représentent des médicaments promoteurs pour l’avenir.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0482022 Président : EL HARTI JAOUAD, Directeur : MAURADY Amal, Juge : KANDOUSSI Ilham, CRIBLAGE IN SILICO DES COMPOSES PHYTOCHIMIQUES D'ORIGINE NATURELLE CONTRE LA PROTEASE PRINCIPALE (MPRO) DU SARS-COV-2. [thèse] / SALMAN EL MOSTAFA, Auteur . - 2022.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : Composés Naturels SARS-CoV-2 Mpro Screening Virtuel Docking Moléculaire Prédiction ADMET Natural products SARS-CoV-2 Mpro Virtual Screening Molecular Docking ADMET Prediction االنزيم الرئيسي )Mpro 2-CoV-SARS ،)فحص افتراضي االلتحام الجزيئي النشاط الدوائي. Résumé : L'absence de traitements efficaces de la nouvelle maladie à coronavirus (COVID-19) a conduit
à la recherche d'antiviraux spécifiques capables d'inhiber la réplication du virus. Plusieurs
médicaments tels que le remdesivir, le molnupiravir et le paxlovid ont été inclus dans le schéma
thérapeutique et ont montré des résultats efficaces dans plusieurs cas, mais parfois avec des effets
secondaires qui sont assez graves. Cependant, pour atténuer la crise actuelle et se préparer aux
futures pandémies, il existe un besoin continu d'explorer la diversité des composés naturels pour
leur activité antivirale. La protéase principale (Mpro) du SARS-CoV-2 est reconnue comme une
cible thérapeutique réussie pour le développement de nouveaux médicaments.
L’objectif de cette étude est d’investiguer les modes d’interactions d’un ensemble de 350
molécules d’origine naturelle récupérés à partir de la chimiothèque AMBINTER SARL afin de
pouvoir diriger la conception rationnelle de nouvelles molécules hautement sélectives pour la
(Mpro). Le Criblage virtuel et l’amarrage moléculaire deux techniques qui ont été effectués afin
d’étudier le mécanisme d’interaction de ces composés avec la (Mpro). L’évaluation prédictive
des propriétés physicochimiques et les paramètres pharmacocinétiques de ces molécules est prise
en compte afin de prouver leur activité pharmacologique ainsi que, leur interaction
médicamenteuse. À l’issue de ce travail, il s’est avéré que les composés AMB1953578 (A),
AMB29566134 (C) et AMB18482225 (D) sont pourvus d’une bonne affinité vis-à-vis la (Mpro)
avec des scores de liaisons -8,2, -8,0 et -8,7 Kcal/mol respectivement, et d’un profil
pharmacologique satisfaisant par rapport un ligand de référence (Masitinib) considéré comme
un inhibiteur non covalent, capable d'inhiber la principale protéase (Mpro) avec un score de
liaison -8,3 Kcal/mol. Ces composés représentent des médicaments promoteurs pour l’avenir.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0482022 Président : EL HARTI JAOUAD, Directeur : MAURADY Amal, Juge : KANDOUSSI Ilham, Réservation
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Titre : ETUDE IN SILICO DES SNP DE LA PI3KΑ LIÉS À CERTAINS TYPES DE TUMEURS SOLIDES, IMPACT SUR LA RÉPONSE AU TRAITEMENT ET IDENTIFICATION DE NOUVEAUX INHIBITEURS Type de document : thèse Auteurs : ABIDOU AYA, Auteur Année de publication : 2021 Langues : Français (fre) Mots-clés : PI3K PIK3CA docking moléculaire criblage virtuel inhibiteur cancer PI3K PIK3CA molecular docking virtual screening inhibitor الالتحام الجزيئي ا Résumé : La protéine PI3K est une kinase lipidique qui joue un rôle crucial dans la croissance, la division et la survie des cellules. L'isoforme PI3Kα est composé d’une sous-unité régulatrice p85 et une sous unité catalytique p110α. Cette dernière, codés par le gène PIK3CA est souvent surexprimée dans plusieurs types de cancers.
L'objectif de notre étude est de prédire in silico les effets des mutations du gène PIK3CA sur PI3Kα et de proposer des inhibiteurs potentiels ciblant cet isoforme dans le cancer du sein, du côlon, de l'endomètre et de l'ovaire.
Cette étude a utilisé des techniques computationnelles basées sur la structure de la PI3Kα et sur les ligands, passant par la prédiction des effets mutationnels du gène PIK3CA qui nous a permis de caractériser 31 mutations délétères parmi 100 mutations recueillies dans les bases de données pour chaque type de cancer. Ensuite, un criblage virtuel a été réalisé sur 21 ligands, ce qui a permis de sélectionner 12 inhibiteurs potentiels non toxiques et représentant des propriétés physicochimiques optimal. On a indiqué en parallèle des inhibiteurs de référence (alpelisib, copanlisib, pictilisib et inavolisib). Finalement, un docking moléculaire a été réalisé pour évaluer l’affinité des différents ligands pour le type sauvage et pour les différentes mutations.
Nos résultats montrent que le Lig5 (CID137641601) avait une forte affinité pour la plupart des cibles dans les quatre types de cancer étudiés, ce qui nous a permis de le proposer comme médicament candidat très pertinent. Par contre, il y’avais des mutations qui ont montré un effet positif suite à leur interaction avec le Lig8 (CID137656901). Ces ligands ciblant la PI3Kα peuvent faire l’objet des études in vitro et in vivo puis précliniques et cliniques pour le traitement des tumeurs solides avec une affinité de liaison meilleure que celle des inhibiteurs de référence choisis.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0012023 Président : OUADGHIRI Mouna Directeur : KANDOUSSI Ilham Juge : AANNIZ Tarik Juge : SBABOU Laila ETUDE IN SILICO DES SNP DE LA PI3KΑ LIÉS À CERTAINS TYPES DE TUMEURS SOLIDES, IMPACT SUR LA RÉPONSE AU TRAITEMENT ET IDENTIFICATION DE NOUVEAUX INHIBITEURS [thèse] / ABIDOU AYA, Auteur . - 2021.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : PI3K PIK3CA docking moléculaire criblage virtuel inhibiteur cancer PI3K PIK3CA molecular docking virtual screening inhibitor الالتحام الجزيئي ا Résumé : La protéine PI3K est une kinase lipidique qui joue un rôle crucial dans la croissance, la division et la survie des cellules. L'isoforme PI3Kα est composé d’une sous-unité régulatrice p85 et une sous unité catalytique p110α. Cette dernière, codés par le gène PIK3CA est souvent surexprimée dans plusieurs types de cancers.
L'objectif de notre étude est de prédire in silico les effets des mutations du gène PIK3CA sur PI3Kα et de proposer des inhibiteurs potentiels ciblant cet isoforme dans le cancer du sein, du côlon, de l'endomètre et de l'ovaire.
Cette étude a utilisé des techniques computationnelles basées sur la structure de la PI3Kα et sur les ligands, passant par la prédiction des effets mutationnels du gène PIK3CA qui nous a permis de caractériser 31 mutations délétères parmi 100 mutations recueillies dans les bases de données pour chaque type de cancer. Ensuite, un criblage virtuel a été réalisé sur 21 ligands, ce qui a permis de sélectionner 12 inhibiteurs potentiels non toxiques et représentant des propriétés physicochimiques optimal. On a indiqué en parallèle des inhibiteurs de référence (alpelisib, copanlisib, pictilisib et inavolisib). Finalement, un docking moléculaire a été réalisé pour évaluer l’affinité des différents ligands pour le type sauvage et pour les différentes mutations.
Nos résultats montrent que le Lig5 (CID137641601) avait une forte affinité pour la plupart des cibles dans les quatre types de cancer étudiés, ce qui nous a permis de le proposer comme médicament candidat très pertinent. Par contre, il y’avais des mutations qui ont montré un effet positif suite à leur interaction avec le Lig8 (CID137656901). Ces ligands ciblant la PI3Kα peuvent faire l’objet des études in vitro et in vivo puis précliniques et cliniques pour le traitement des tumeurs solides avec une affinité de liaison meilleure que celle des inhibiteurs de référence choisis.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0012023 Président : OUADGHIRI Mouna Directeur : KANDOUSSI Ilham Juge : AANNIZ Tarik Juge : SBABOU Laila Réservation
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Titre : EXPLORATION OF NEW ANTI-TUBERCULOSIS DRUGS BY TARGETING DIHYDROFOLATE REDUCTASE Type de document : thèse Auteurs : JAOUID OUSSAMA, Auteur Année de publication : 2022 Langues : Anglais (eng) Mots-clés : World Health Organization (WHO) Tuberculosis Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase (Mt-DHFR) Structure-based virtual screening Molecular Docking Organisation mondiale de la santé (OMS) Tuberculose, Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate réductase (Mt-DHFR) Criblage virtuel basé sur la structure Docking moléculaire Résumé : Tuberculosis (TB) is one of the ten leading causes of death in the world and the main source of infection from a single infectious agent, the World Health Organization (WHO) states that one third of the world's population is now infected with TB, therefore the increase in TB treatment and so a series of drug-resistant strains have emerged, diagnosis and therapy of multidrug-resistant TB continues to be a major hurdle and is far from being fully solved. Given the urgency of the situation, the current study uses the advantages of virtual high-throughput screening approaches to identify molecules targeting Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase (Mt-DHFR), an enzyme critical for Mycobacterium tuberculosis proliferation. In the extension of the Mt-DHFR ligand pocket, there is a small hydrophobic pocket that hosts a glycerol molecule (GOL), this pocket does not exist in the human protein. Based on these data, our study explored new Mycobacterium tuberculosis specific inhibitors targeting Mt-DHFR by the in-silico approach. From a set of 8412 compounds, toxicity evaluation and validation of Lipinski and Veber's rule allowed to identify 11 new small molecules whose interaction with the target with and without glycerol were studied by Docking, the results were compared with 5 reference molecules chosen from the literature in addition to natural ligand of the target. Thus for the evaluation of specificity, these molecules were also tested on human DHRF, the results showed that Methotrexate is the best reference inhibitor and that the affinities of the molecules towards Mt-DHFR with glycerol are better than without glycerol, It is so 8 molecules present an affinity towards the bacterial enzyme with glycerol better than that of Methotrexate, also 9 presenting a better affinity than that of natural substrate, among which 3 have a weak affinity towards the human enzyme compared to the bacterial enzyme. In the light of the results obtained we propose 3 inhibitors of Mycobacterium tuberculosis targeting Mt-DHFR with better activity and interactions than the reference inhibitors and which conform to the rules of Lipinski and Veber supposed to have antitubercular potential. Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0732020 Président : Azeddine Ibrahimi Directeur : Ilham Kandoussi Juge : Mouna Ouadghiri EXPLORATION OF NEW ANTI-TUBERCULOSIS DRUGS BY TARGETING DIHYDROFOLATE REDUCTASE [thèse] / JAOUID OUSSAMA, Auteur . - 2022.
Langues : Anglais (eng)
Mots-clés : World Health Organization (WHO) Tuberculosis Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase (Mt-DHFR) Structure-based virtual screening Molecular Docking Organisation mondiale de la santé (OMS) Tuberculose, Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate réductase (Mt-DHFR) Criblage virtuel basé sur la structure Docking moléculaire Résumé : Tuberculosis (TB) is one of the ten leading causes of death in the world and the main source of infection from a single infectious agent, the World Health Organization (WHO) states that one third of the world's population is now infected with TB, therefore the increase in TB treatment and so a series of drug-resistant strains have emerged, diagnosis and therapy of multidrug-resistant TB continues to be a major hurdle and is far from being fully solved. Given the urgency of the situation, the current study uses the advantages of virtual high-throughput screening approaches to identify molecules targeting Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase (Mt-DHFR), an enzyme critical for Mycobacterium tuberculosis proliferation. In the extension of the Mt-DHFR ligand pocket, there is a small hydrophobic pocket that hosts a glycerol molecule (GOL), this pocket does not exist in the human protein. Based on these data, our study explored new Mycobacterium tuberculosis specific inhibitors targeting Mt-DHFR by the in-silico approach. From a set of 8412 compounds, toxicity evaluation and validation of Lipinski and Veber's rule allowed to identify 11 new small molecules whose interaction with the target with and without glycerol were studied by Docking, the results were compared with 5 reference molecules chosen from the literature in addition to natural ligand of the target. Thus for the evaluation of specificity, these molecules were also tested on human DHRF, the results showed that Methotrexate is the best reference inhibitor and that the affinities of the molecules towards Mt-DHFR with glycerol are better than without glycerol, It is so 8 molecules present an affinity towards the bacterial enzyme with glycerol better than that of Methotrexate, also 9 presenting a better affinity than that of natural substrate, among which 3 have a weak affinity towards the human enzyme compared to the bacterial enzyme. In the light of the results obtained we propose 3 inhibitors of Mycobacterium tuberculosis targeting Mt-DHFR with better activity and interactions than the reference inhibitors and which conform to the rules of Lipinski and Veber supposed to have antitubercular potential. Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0732020 Président : Azeddine Ibrahimi Directeur : Ilham Kandoussi Juge : Mouna Ouadghiri Réservation
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MM0732020URL
Titre : IMMUNE CHECKPOINT THERAPY FOR CANCER: A MOLECULAR DOCKING STUDY OF NATURAL AND CHEMICAL INHIBITORS OF THE PD-L1/PD-1 PATHWAY Type de document : thèse Auteurs : BAGHROUS Sanae, Auteur Année de publication : 2021 Langues : Anglais (eng) Mots-clés : cancer immunotherapy checkpoints PD-L1 PD-1 molecular docking immunothérapie points de contrôle amarrage moléculaire سرطان الالتحام الجزيئي بروتين الموت المبرمج Résumé : Abstract :
Cancer cells evade anti-tumor immunity by activating the programmed death 1/programmed death ligand 1 pathway. Therefore, blocking this pathway is a promising strategy for cancer treatment. In our project, using molecular docking as an approach, we tried to dock seven ligands (two chemical and five natural) into programmed death ligand 1 (PD-L1), and see if they interact with PDL1 in the PD1 binding site. As a result, most of our ligands make strong interactions with PD-L1 in the site where it binds to PD-1.
Résumé :
Les cellules cancéreuses échappent à l'immunité anti-tumorale en activant la voie de la mort programmée 1/programmed death ligand 1. Par conséquent, le blocage de cette voie est une stratégie prometteuse pour le traitement du cancer. Dans notre projet, en utilisant l'approche d’amarrage moléculaire, nous avons essayé de docker sept ligands (deux chimiques et cinq naturels) dans le ligand de mort programmée 1 (PD-L1), et de voir s'ils interagissent avec PDL1 dans le site de liaison avec PD1. Le résultat est que la plupart de nos ligands ont des interactions fortes avec PD-L1 dans le site où il se lie à PD-1.
ملخص :
تنجو الخلايا السرطانية من المناعة المضادة للورم عن طريق تنشيط مسار الموت المبرمج 1 . لذلك ، فإن سد هذا المسار هو
استراتيجية واعدة لعلاج السرطان. في مشروعنا ، باستخدام الالتحام الجزيئي كنهج ، حاولنا إرساء سبعة جزيئات )اثنتان كيميائيتان
وخمسة طبيعية( في بروتين الموت المبرمج 1 (PD-L1) ، وحاولنا معرفة ما إذا كانت تتفاعل مع PDL1 في موقع ربط .PD1 وجدنا
ان معظم الجزيئات المدروسة تشك ل روابط قوية مع PD-L1 في نفس تفاعله مع .PD-1Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0092021 Président : OUADGHIRI Mouna Directeur : ALLAM Loubna Juge : KANDOUSSI Ilham IMMUNE CHECKPOINT THERAPY FOR CANCER: A MOLECULAR DOCKING STUDY OF NATURAL AND CHEMICAL INHIBITORS OF THE PD-L1/PD-1 PATHWAY [thèse] / BAGHROUS Sanae, Auteur . - 2021.
Langues : Anglais (eng)
Mots-clés : cancer immunotherapy checkpoints PD-L1 PD-1 molecular docking immunothérapie points de contrôle amarrage moléculaire سرطان الالتحام الجزيئي بروتين الموت المبرمج Résumé : Abstract :
Cancer cells evade anti-tumor immunity by activating the programmed death 1/programmed death ligand 1 pathway. Therefore, blocking this pathway is a promising strategy for cancer treatment. In our project, using molecular docking as an approach, we tried to dock seven ligands (two chemical and five natural) into programmed death ligand 1 (PD-L1), and see if they interact with PDL1 in the PD1 binding site. As a result, most of our ligands make strong interactions with PD-L1 in the site where it binds to PD-1.
Résumé :
Les cellules cancéreuses échappent à l'immunité anti-tumorale en activant la voie de la mort programmée 1/programmed death ligand 1. Par conséquent, le blocage de cette voie est une stratégie prometteuse pour le traitement du cancer. Dans notre projet, en utilisant l'approche d’amarrage moléculaire, nous avons essayé de docker sept ligands (deux chimiques et cinq naturels) dans le ligand de mort programmée 1 (PD-L1), et de voir s'ils interagissent avec PDL1 dans le site de liaison avec PD1. Le résultat est que la plupart de nos ligands ont des interactions fortes avec PD-L1 dans le site où il se lie à PD-1.
ملخص :
تنجو الخلايا السرطانية من المناعة المضادة للورم عن طريق تنشيط مسار الموت المبرمج 1 . لذلك ، فإن سد هذا المسار هو
استراتيجية واعدة لعلاج السرطان. في مشروعنا ، باستخدام الالتحام الجزيئي كنهج ، حاولنا إرساء سبعة جزيئات )اثنتان كيميائيتان
وخمسة طبيعية( في بروتين الموت المبرمج 1 (PD-L1) ، وحاولنا معرفة ما إذا كانت تتفاعل مع PDL1 في موقع ربط .PD1 وجدنا
ان معظم الجزيئات المدروسة تشك ل روابط قوية مع PD-L1 في نفس تفاعله مع .PD-1Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0092021 Président : OUADGHIRI Mouna Directeur : ALLAM Loubna Juge : KANDOUSSI Ilham Réservation
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Code barre Cote Support Localisation Section Disponibilité MM0092021 WA Thèse imprimé Unité des Thèses et Mémoires Mémoires de Masters Disponible MM0092021-1 WA Thèse imprimé Unité des Thèses et Mémoires Mémoires de Masters Disponible Documents numériques
MM0092021URL
Titre : IN SILICO ANALYSIS OF THE MUTATIONAL EFFECT ON TYK2 PROTEIN FUNCTION IN RELATION TO THE DIVERGENT AR-HIES CLINICAL PHENOTYPE Type de document : thèse Auteurs : ABBOU HANANE, Auteur Année de publication : 2022 Langues : Anglais (eng) Mots-clés : AR-HIES TYK2 mutational effect prediction molecular docking AR-HIES, TYK2 prédiction de l'effet mutationnel amarrage moléculaire ES-AR TYK2 توقع تأثير الطفرات االلتحام الجزيئي. Résumé : Autosomal Recessive Hyper IgE Syndrome is a primary immunodeficiency typified by
skin and sinopulmonary infections, eczema, and extremely high serum IgE. Complete loss of
function mutations of tyrosine Kinase 2 (TYK2) hinders signaling downstream of IL-6, IL-10,
IL-12, and IL-23, involved in the JAK-STAT signaling pathway, while the partial loss of
function alters the signaling of IL-23 specifically. We have predicted the mutational effect of
TYK2 mutations on the stability, flexibility, and function of each TYK2 domain, using
prediction tools and molecular docking. Our results have shown that deleterious mutations of
this kinase in the multiple domains alter the specific function of each one. Mutations in the
FERM domain altered the interactions between TYK2 and the box1 motif in the IL12RB1
receptor, mutations in the SH2 domain altered the interaction between the TYK2 and the box2
motif in the IL12RB1 receptor, mutations in the PSEUDOKINASE domain induced a
catalytically inactive TYK2, and mutations in the KINASE domain rigidified the protein,
preventing it from achieving its catalytic activity despite ATP binding. We have also
emphasized the partial loss of function aspect and how the mutational effect is contextdependent and residue-dependenNuméro (Thèse ou Mémoire) : MM0022022 Président : Azeddine Ibrahimi, Directeur : . Ilham Kandoussi Juge : Ouadghiri Mouna IN SILICO ANALYSIS OF THE MUTATIONAL EFFECT ON TYK2 PROTEIN FUNCTION IN RELATION TO THE DIVERGENT AR-HIES CLINICAL PHENOTYPE [thèse] / ABBOU HANANE, Auteur . - 2022.
Langues : Anglais (eng)
Mots-clés : AR-HIES TYK2 mutational effect prediction molecular docking AR-HIES, TYK2 prédiction de l'effet mutationnel amarrage moléculaire ES-AR TYK2 توقع تأثير الطفرات االلتحام الجزيئي. Résumé : Autosomal Recessive Hyper IgE Syndrome is a primary immunodeficiency typified by
skin and sinopulmonary infections, eczema, and extremely high serum IgE. Complete loss of
function mutations of tyrosine Kinase 2 (TYK2) hinders signaling downstream of IL-6, IL-10,
IL-12, and IL-23, involved in the JAK-STAT signaling pathway, while the partial loss of
function alters the signaling of IL-23 specifically. We have predicted the mutational effect of
TYK2 mutations on the stability, flexibility, and function of each TYK2 domain, using
prediction tools and molecular docking. Our results have shown that deleterious mutations of
this kinase in the multiple domains alter the specific function of each one. Mutations in the
FERM domain altered the interactions between TYK2 and the box1 motif in the IL12RB1
receptor, mutations in the SH2 domain altered the interaction between the TYK2 and the box2
motif in the IL12RB1 receptor, mutations in the PSEUDOKINASE domain induced a
catalytically inactive TYK2, and mutations in the KINASE domain rigidified the protein,
preventing it from achieving its catalytic activity despite ATP binding. We have also
emphasized the partial loss of function aspect and how the mutational effect is contextdependent and residue-dependenNuméro (Thèse ou Mémoire) : MM0022022 Président : Azeddine Ibrahimi, Directeur : . Ilham Kandoussi Juge : Ouadghiri Mouna Réservation
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Titre : IN SILICO IDENTIFICATION OF POTENTIAL QUORUM SENSING INHIBITORS FOR HELICOBACTER PYLORI Type de document : thèse Auteurs : BAKRI Wissal, Auteur Année de publication : 2021 Langues : Anglais (eng) Mots-clés : Quorum sensing quorum quenching multi-drug resistance molecular docking Résumé : Over the last few years, bacteria have been proven to sense their population density and alter their phenotype depending on the surrounding environment. This phenomenon, termed quorum sensing, allows the bacteria to control virulence factors and biofilm formation. In this case, Helicobacter pylori is our focus of interest due to the rising number of therapeutic failures. Complete eradication of an H. pylori infection is quickly becoming unachievable. Resistance to antibiotics is largely due to biofilm formation, a mechanism in H. pylori controlled by QS (signal molecule- AI-2) and is considered a sensitive marker for quorum sensing bacterial communication.
In this project, a new solution for the attenuation of quorum sensing was explored, which involves the use of computer assisted drug design to identify potential quorum sensing inhibitors, as a replacement for antibiotics.
Out of the 300 compounds screened, 6 candidates were computationally identified as potential QSIs due to their high binding affinity towards the chemoreceptor TlpB and low toxicity. The best candidate, β-carotene, demonstrated the highest affinity (9.2 kcal/mol) and lowest toxicity towards TlpB. It was shown to inhibit the biofilm formation of H. pylori in previous studies. This compound could be used to either stop or decrease the communication between the bacteria and inhibit the development of the QS controlled traits.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0102021 Directeur : AANIZ Tarik Juge : OUADGHIRI Mouna Juge : KANDOUSSI Ilham IN SILICO IDENTIFICATION OF POTENTIAL QUORUM SENSING INHIBITORS FOR HELICOBACTER PYLORI [thèse] / BAKRI Wissal, Auteur . - 2021.
Langues : Anglais (eng)
Mots-clés : Quorum sensing quorum quenching multi-drug resistance molecular docking Résumé : Over the last few years, bacteria have been proven to sense their population density and alter their phenotype depending on the surrounding environment. This phenomenon, termed quorum sensing, allows the bacteria to control virulence factors and biofilm formation. In this case, Helicobacter pylori is our focus of interest due to the rising number of therapeutic failures. Complete eradication of an H. pylori infection is quickly becoming unachievable. Resistance to antibiotics is largely due to biofilm formation, a mechanism in H. pylori controlled by QS (signal molecule- AI-2) and is considered a sensitive marker for quorum sensing bacterial communication.
In this project, a new solution for the attenuation of quorum sensing was explored, which involves the use of computer assisted drug design to identify potential quorum sensing inhibitors, as a replacement for antibiotics.
Out of the 300 compounds screened, 6 candidates were computationally identified as potential QSIs due to their high binding affinity towards the chemoreceptor TlpB and low toxicity. The best candidate, β-carotene, demonstrated the highest affinity (9.2 kcal/mol) and lowest toxicity towards TlpB. It was shown to inhibit the biofilm formation of H. pylori in previous studies. This compound could be used to either stop or decrease the communication between the bacteria and inhibit the development of the QS controlled traits.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0102021 Directeur : AANIZ Tarik Juge : OUADGHIRI Mouna Juge : KANDOUSSI Ilham Réservation
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