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Titre : ETUDE IN SILICO DES SNP DE LA PI3KΑ LIÉS À CERTAINS TYPES DE TUMEURS SOLIDES, IMPACT SUR LA RÉPONSE AU TRAITEMENT ET IDENTIFICATION DE NOUVEAUX INHIBITEURS Type de document : thèse Auteurs : ABIDOU AYA, Auteur Année de publication : 2021 Langues : Français (fre) Mots-clés : PI3K PIK3CA docking moléculaire criblage virtuel inhibiteur cancer PI3K PIK3CA molecular docking virtual screening inhibitor الالتحام الجزيئي ا Résumé : La protéine PI3K est une kinase lipidique qui joue un rôle crucial dans la croissance, la division et la survie des cellules. L'isoforme PI3Kα est composé d’une sous-unité régulatrice p85 et une sous unité catalytique p110α. Cette dernière, codés par le gène PIK3CA est souvent surexprimée dans plusieurs types de cancers.
L'objectif de notre étude est de prédire in silico les effets des mutations du gène PIK3CA sur PI3Kα et de proposer des inhibiteurs potentiels ciblant cet isoforme dans le cancer du sein, du côlon, de l'endomètre et de l'ovaire.
Cette étude a utilisé des techniques computationnelles basées sur la structure de la PI3Kα et sur les ligands, passant par la prédiction des effets mutationnels du gène PIK3CA qui nous a permis de caractériser 31 mutations délétères parmi 100 mutations recueillies dans les bases de données pour chaque type de cancer. Ensuite, un criblage virtuel a été réalisé sur 21 ligands, ce qui a permis de sélectionner 12 inhibiteurs potentiels non toxiques et représentant des propriétés physicochimiques optimal. On a indiqué en parallèle des inhibiteurs de référence (alpelisib, copanlisib, pictilisib et inavolisib). Finalement, un docking moléculaire a été réalisé pour évaluer l’affinité des différents ligands pour le type sauvage et pour les différentes mutations.
Nos résultats montrent que le Lig5 (CID137641601) avait une forte affinité pour la plupart des cibles dans les quatre types de cancer étudiés, ce qui nous a permis de le proposer comme médicament candidat très pertinent. Par contre, il y’avais des mutations qui ont montré un effet positif suite à leur interaction avec le Lig8 (CID137656901). Ces ligands ciblant la PI3Kα peuvent faire l’objet des études in vitro et in vivo puis précliniques et cliniques pour le traitement des tumeurs solides avec une affinité de liaison meilleure que celle des inhibiteurs de référence choisis.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0012023 Président : OUADGHIRI Mouna Directeur : KANDOUSSI Ilham Juge : AANNIZ Tarik Juge : SBABOU Laila ETUDE IN SILICO DES SNP DE LA PI3KΑ LIÉS À CERTAINS TYPES DE TUMEURS SOLIDES, IMPACT SUR LA RÉPONSE AU TRAITEMENT ET IDENTIFICATION DE NOUVEAUX INHIBITEURS [thèse] / ABIDOU AYA, Auteur . - 2021.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : PI3K PIK3CA docking moléculaire criblage virtuel inhibiteur cancer PI3K PIK3CA molecular docking virtual screening inhibitor الالتحام الجزيئي ا Résumé : La protéine PI3K est une kinase lipidique qui joue un rôle crucial dans la croissance, la division et la survie des cellules. L'isoforme PI3Kα est composé d’une sous-unité régulatrice p85 et une sous unité catalytique p110α. Cette dernière, codés par le gène PIK3CA est souvent surexprimée dans plusieurs types de cancers.
L'objectif de notre étude est de prédire in silico les effets des mutations du gène PIK3CA sur PI3Kα et de proposer des inhibiteurs potentiels ciblant cet isoforme dans le cancer du sein, du côlon, de l'endomètre et de l'ovaire.
Cette étude a utilisé des techniques computationnelles basées sur la structure de la PI3Kα et sur les ligands, passant par la prédiction des effets mutationnels du gène PIK3CA qui nous a permis de caractériser 31 mutations délétères parmi 100 mutations recueillies dans les bases de données pour chaque type de cancer. Ensuite, un criblage virtuel a été réalisé sur 21 ligands, ce qui a permis de sélectionner 12 inhibiteurs potentiels non toxiques et représentant des propriétés physicochimiques optimal. On a indiqué en parallèle des inhibiteurs de référence (alpelisib, copanlisib, pictilisib et inavolisib). Finalement, un docking moléculaire a été réalisé pour évaluer l’affinité des différents ligands pour le type sauvage et pour les différentes mutations.
Nos résultats montrent que le Lig5 (CID137641601) avait une forte affinité pour la plupart des cibles dans les quatre types de cancer étudiés, ce qui nous a permis de le proposer comme médicament candidat très pertinent. Par contre, il y’avais des mutations qui ont montré un effet positif suite à leur interaction avec le Lig8 (CID137656901). Ces ligands ciblant la PI3Kα peuvent faire l’objet des études in vitro et in vivo puis précliniques et cliniques pour le traitement des tumeurs solides avec une affinité de liaison meilleure que celle des inhibiteurs de référence choisis.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0012023 Président : OUADGHIRI Mouna Directeur : KANDOUSSI Ilham Juge : AANNIZ Tarik Juge : SBABOU Laila Réservation
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Code barre Cote Support Localisation Section Disponibilité MM0012023 WA Thèse imprimé Unité des Thèses et Mémoires Mémoires de Masters Disponible 
Titre : EVALUATION IN SILICO DES EFFETS DES MUTATIONS PNCTUELLES SUR LA PROTEINE BRAF ET LEUR IMPACT SUR LE CHOIX DE TRAITEMENT Type de document : thèse Auteurs : KOUROU JOUHAINA, Auteur Année de publication : 2022 Langues : Français (fre) Mots-clés : MAPK BRAF Inhibiteur Cancer Criblage virtuel MAPK BRAF inhibitor cancer virtual screening Docking APK BRAF المانع السرطان الفحص االفتراضي اإلرساء Résumé : "La voie de signalisation MAPK reste l’une des principales voies de prolifération cellulaire. Celle-ci est essentielle pour la croissance, la différenciation et la survie cellulaire. La voie de MAPK a un complexe unique de phosphorylation « RAS/RAF/MEK/ERK ». Dans cette voie, la protéine BRAF joue un rôle important dans cette cascade. Cette protéine sérine/thréonine kinase, en fonctionnant comme un proto-oncogène, est la cause de plusieurs types de cancer, notamment les mélanomes. L’étude des fonctions de cette protéine est indispensable pour mieux comprendre les mécanismes d’altération oncogénique. Pour cela, plusieurs thérapies ont été développé, ciblant BRAF, afin de traiter le cancer.
Ce travail a pour but de prédire, in silico, l’effet de stabilité et de flexibilité des mutations sur la fonction de la protéine, ainsi d’identifier des nouveaux inhibiteurs potentiels de BRAF, en utilisant le criblage virtuel et le Docking.
Lors de notre travail, 491 mutations ont été étudiées, afin de prédire leurs effets sur la stabilité, la flexibilité et la fonction de la protéine. 3 mutations, qui sont respectivement (G469E, L584F, A621S), ont été sélectionnées de différents 3 domaines de la protéine BRAF : ATP-binding, kinase, boucle d’activation.
En outre, 101 composés ont été sélectionnés de Binding dB, ayant un effet inhibiteur contre BRAF. Après une évaluation de toxicité et des règles de Lipinski et Veber, 78 composés sont utilisés en Docking. Les résultats ont été comparés avec les inhibiteurs de référence : Sorafénib, Dabrafénib, Vémurafénib, et Encorafénib. Alors, 1 seul composé « BDBM300299 », ayant des bons résultats, est proposé comme traitement anti-cancéreux."
Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0372022 Président : IBRAHIMI AZEDDINE Directeur : OUADGHIRI MOUNA Juge : ILHAM KANDOUSSI EVALUATION IN SILICO DES EFFETS DES MUTATIONS PNCTUELLES SUR LA PROTEINE BRAF ET LEUR IMPACT SUR LE CHOIX DE TRAITEMENT [thèse] / KOUROU JOUHAINA, Auteur . - 2022.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : MAPK BRAF Inhibiteur Cancer Criblage virtuel MAPK BRAF inhibitor cancer virtual screening Docking APK BRAF المانع السرطان الفحص االفتراضي اإلرساء Résumé : "La voie de signalisation MAPK reste l’une des principales voies de prolifération cellulaire. Celle-ci est essentielle pour la croissance, la différenciation et la survie cellulaire. La voie de MAPK a un complexe unique de phosphorylation « RAS/RAF/MEK/ERK ». Dans cette voie, la protéine BRAF joue un rôle important dans cette cascade. Cette protéine sérine/thréonine kinase, en fonctionnant comme un proto-oncogène, est la cause de plusieurs types de cancer, notamment les mélanomes. L’étude des fonctions de cette protéine est indispensable pour mieux comprendre les mécanismes d’altération oncogénique. Pour cela, plusieurs thérapies ont été développé, ciblant BRAF, afin de traiter le cancer.
Ce travail a pour but de prédire, in silico, l’effet de stabilité et de flexibilité des mutations sur la fonction de la protéine, ainsi d’identifier des nouveaux inhibiteurs potentiels de BRAF, en utilisant le criblage virtuel et le Docking.
Lors de notre travail, 491 mutations ont été étudiées, afin de prédire leurs effets sur la stabilité, la flexibilité et la fonction de la protéine. 3 mutations, qui sont respectivement (G469E, L584F, A621S), ont été sélectionnées de différents 3 domaines de la protéine BRAF : ATP-binding, kinase, boucle d’activation.
En outre, 101 composés ont été sélectionnés de Binding dB, ayant un effet inhibiteur contre BRAF. Après une évaluation de toxicité et des règles de Lipinski et Veber, 78 composés sont utilisés en Docking. Les résultats ont été comparés avec les inhibiteurs de référence : Sorafénib, Dabrafénib, Vémurafénib, et Encorafénib. Alors, 1 seul composé « BDBM300299 », ayant des bons résultats, est proposé comme traitement anti-cancéreux."
Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0372022 Président : IBRAHIMI AZEDDINE Directeur : OUADGHIRI MOUNA Juge : ILHAM KANDOUSSI Réservation
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