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Titre : COMPUTATIONAL MODELING AND DRUG DISCOVERY IN THE CONTEXT OF HOST-PATHOGEN INTERACTIONS: APPLICATION TO SARS-COV-2 AND AGGREGATIBACTER ACTINOMYCETEMCOMITANS Type de document : thèse Auteurs : HAKMI MOHAMMED, Auteur Année de publication : 2023 Langues : Anglais (eng) Mots-clés : Host Pathogen Interaction Computational Modeling Molecular Dynamics Molecular Docking SARS-CoV-2 Aggregatibacter actinomycetemcomitans Hôte pathogène interaction modélisation informatique dynamique moléculaire amarrage moléculaire SARS-CoV-2 Aggregatibacter actinomycetemcomitans SARS-CoV-المضيف الممرض التفاعل النمذجة المعلوماتية، الديناميكيات الجزيئية الإرساء الجزيئي 2 Aggregatibacter actinomycetemcomitans Résumé : The study of host-pathogen interactions (HPIs) is crucial for understanding the mechanisms of infectious diseases and developing effective treatments. However, experimental methods for studying HPIs can be timeconsuming and yield limited results. As a result, computational methods have become an impressive tool for HPI prediction and modeling, given recent technological advances and the availability of vast amounts of genomic data. The aim of this thesis is to investigate proteomic interactions that offer insight into the critical molecular processes involved in infection mechanisms. Specifically, we focused on protein-protein interactions between the host and the pathogen, which present significant challenges related to infectious diseases and drug development. Using computational methods, we explored crucial drug targets from two human pathogens : SARS-CoV-2 and Aggregatibacter actinomycetemcomitans. For SARS-CoV-2, we examined two key proteins: the spike protein and the main protease. We investigated the interaction between the spike protein and the human ACE2 receptor and proposed novel compounds that disrupt this interaction and prevent the virus from infecting host cells. Additionally, we examined the use of existing antiviral agents to block the main protease's catalytic site and prevent its interaction with viral and possibly host proteins. For Aggregatibacter actinomycetemcomitans, we employed computational modeling and simulation to construct a high-resolution atomic model of its major virulence factor, the leukotoxin, and assessed its potential as a drug target. Furthermore, we established a computational model of the interaction between leukotoxin and its receptor LFA1, which could serve as a starting point for inhibitor design. Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0112023 Président : KETTANI Anass Directeur : IBRAHIMI Azeddine ; Jaouad El HARTI Juge : EL JAOUDI Rachid Juge : Khalil HAMMANI Juge : Samira SERRAGUI ; Oumkeltoum ENNIBI COMPUTATIONAL MODELING AND DRUG DISCOVERY IN THE CONTEXT OF HOST-PATHOGEN INTERACTIONS: APPLICATION TO SARS-COV-2 AND AGGREGATIBACTER ACTINOMYCETEMCOMITANS [thèse] / HAKMI MOHAMMED, Auteur . - 2023.
Langues : Anglais (eng)
Mots-clés : Host Pathogen Interaction Computational Modeling Molecular Dynamics Molecular Docking SARS-CoV-2 Aggregatibacter actinomycetemcomitans Hôte pathogène interaction modélisation informatique dynamique moléculaire amarrage moléculaire SARS-CoV-2 Aggregatibacter actinomycetemcomitans SARS-CoV-المضيف الممرض التفاعل النمذجة المعلوماتية، الديناميكيات الجزيئية الإرساء الجزيئي 2 Aggregatibacter actinomycetemcomitans Résumé : The study of host-pathogen interactions (HPIs) is crucial for understanding the mechanisms of infectious diseases and developing effective treatments. However, experimental methods for studying HPIs can be timeconsuming and yield limited results. As a result, computational methods have become an impressive tool for HPI prediction and modeling, given recent technological advances and the availability of vast amounts of genomic data. The aim of this thesis is to investigate proteomic interactions that offer insight into the critical molecular processes involved in infection mechanisms. Specifically, we focused on protein-protein interactions between the host and the pathogen, which present significant challenges related to infectious diseases and drug development. Using computational methods, we explored crucial drug targets from two human pathogens : SARS-CoV-2 and Aggregatibacter actinomycetemcomitans. For SARS-CoV-2, we examined two key proteins: the spike protein and the main protease. We investigated the interaction between the spike protein and the human ACE2 receptor and proposed novel compounds that disrupt this interaction and prevent the virus from infecting host cells. Additionally, we examined the use of existing antiviral agents to block the main protease's catalytic site and prevent its interaction with viral and possibly host proteins. For Aggregatibacter actinomycetemcomitans, we employed computational modeling and simulation to construct a high-resolution atomic model of its major virulence factor, the leukotoxin, and assessed its potential as a drug target. Furthermore, we established a computational model of the interaction between leukotoxin and its receptor LFA1, which could serve as a starting point for inhibitor design. Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0112023 Président : KETTANI Anass Directeur : IBRAHIMI Azeddine ; Jaouad El HARTI Juge : EL JAOUDI Rachid Juge : Khalil HAMMANI Juge : Samira SERRAGUI ; Oumkeltoum ENNIBI Réservation
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Titre : IDENTIFICATION ET VALIDATION D’ANTICANCEREUX, DERIVES DE LA CURCUMINE, INHIBITEURS DE LA PROTEINE KINASE AXL PAR APPROCHES IN SILICO ET CRIBLAGE VIRTUEL Type de document : thèse Auteurs : GHRIFI Fatima, Auteur Année de publication : 2020 Langues : Français (fre) Mots-clés : AXL modélisation par homologie amarrage moléculaire inhibiteurs ATP compétitifs curcumine QSAR, criblage virtuel. Résumé : Le récepteur tyrosine kinase AXL, également appelé Ufo, Tyro7 et Ark, est un membre de la famille des récepteurs tyrosine kinases TAM (Tyro3, AXL et MERTK). AXL est activé via l'interaction avec son ligand la protéine spécifique à l'arrêt de croissance 6 (GAS6). Le récepteur est impliqué dans plusieurs processus oncogéniques, une surexpression d'AXL est toujours associée à un mauvais pronostic, aux métastases et la résistance aux traitements. L’inhibition de l’AXL est considérée comme une stratégie importante dans la thérapie ciblée anticancéreuse. Le domaine kinase de l’AXL contenant le site de fixation de l’ATP à de grand intérêt pour la conception des inhibiteurs ATP compétitifs, vu l’absence d’une structure 3D de ce domaine kinase, aucune molécule n'a été commercialisée pour inhiber AXL.
L’objectif de ce travail est de construire un modèle structurel 3 D du domaine kinase AXL par modélisation par homologie, ensuite utiliser ce modèle pour identifier et valider in silico des inhibiteurs (ATP compétitifs), dérivés de la curcumine, de la kinase AXL.
Après la construction du modèle structural 3D, nous avons utilisé l’amarrage moléculaire pour étudier l’inhibition de l’AXL par la curcumine et deux de ses analogues naturels. En fonction des résultats obtenus, nous avons établi une étude de relation structure/activité (2D-QSAR) pour faire un criblage virtuel d’une banque de 400 dérivés synthétiques de la curcumine. Ce criblage a permis d’identifier trois composés potentiels qui ont présenté de manière significative une activité plus élevée et une meilleure affinité contre la kinase AXL. Les trois composés sélectionnés seront soumis à des analyses in vitro et in vivo.
Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0132019 Président : LMIMOUNI.B.E Directeur : IBRAHIMI .A Juge : El HARTI .J Juge : BENNANA. A Juge : ANSAR. M ; SBABOU. L IDENTIFICATION ET VALIDATION D’ANTICANCEREUX, DERIVES DE LA CURCUMINE, INHIBITEURS DE LA PROTEINE KINASE AXL PAR APPROCHES IN SILICO ET CRIBLAGE VIRTUEL [thèse] / GHRIFI Fatima, Auteur . - 2020.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : AXL modélisation par homologie amarrage moléculaire inhibiteurs ATP compétitifs curcumine QSAR, criblage virtuel. Résumé : Le récepteur tyrosine kinase AXL, également appelé Ufo, Tyro7 et Ark, est un membre de la famille des récepteurs tyrosine kinases TAM (Tyro3, AXL et MERTK). AXL est activé via l'interaction avec son ligand la protéine spécifique à l'arrêt de croissance 6 (GAS6). Le récepteur est impliqué dans plusieurs processus oncogéniques, une surexpression d'AXL est toujours associée à un mauvais pronostic, aux métastases et la résistance aux traitements. L’inhibition de l’AXL est considérée comme une stratégie importante dans la thérapie ciblée anticancéreuse. Le domaine kinase de l’AXL contenant le site de fixation de l’ATP à de grand intérêt pour la conception des inhibiteurs ATP compétitifs, vu l’absence d’une structure 3D de ce domaine kinase, aucune molécule n'a été commercialisée pour inhiber AXL.
L’objectif de ce travail est de construire un modèle structurel 3 D du domaine kinase AXL par modélisation par homologie, ensuite utiliser ce modèle pour identifier et valider in silico des inhibiteurs (ATP compétitifs), dérivés de la curcumine, de la kinase AXL.
Après la construction du modèle structural 3D, nous avons utilisé l’amarrage moléculaire pour étudier l’inhibition de l’AXL par la curcumine et deux de ses analogues naturels. En fonction des résultats obtenus, nous avons établi une étude de relation structure/activité (2D-QSAR) pour faire un criblage virtuel d’une banque de 400 dérivés synthétiques de la curcumine. Ce criblage a permis d’identifier trois composés potentiels qui ont présenté de manière significative une activité plus élevée et une meilleure affinité contre la kinase AXL. Les trois composés sélectionnés seront soumis à des analyses in vitro et in vivo.
Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0132019 Président : LMIMOUNI.B.E Directeur : IBRAHIMI .A Juge : El HARTI .J Juge : BENNANA. A Juge : ANSAR. M ; SBABOU. L Réservation
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Code barre Cote Support Localisation Section Disponibilité D0132019 WA Thèse imprimé Unité des Thèses et Mémoires Doctorat SVS 2019 Disponible D0132019-1 WA Thèse imprimé Unité des Thèses et Mémoires Doctorat SVS 2019 Disponible Documents numériques
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Titre : IMMUNE CHECKPOINT THERAPY FOR CANCER: A MOLECULAR DOCKING STUDY OF NATURAL AND CHEMICAL INHIBITORS OF THE PD-L1/PD-1 PATHWAY Type de document : thèse Auteurs : BAGHROUS Sanae, Auteur Année de publication : 2021 Langues : Anglais (eng) Mots-clés : cancer immunotherapy checkpoints PD-L1 PD-1 molecular docking immunothérapie points de contrôle amarrage moléculaire سرطان الالتحام الجزيئي بروتين الموت المبرمج Résumé : Abstract :
Cancer cells evade anti-tumor immunity by activating the programmed death 1/programmed death ligand 1 pathway. Therefore, blocking this pathway is a promising strategy for cancer treatment. In our project, using molecular docking as an approach, we tried to dock seven ligands (two chemical and five natural) into programmed death ligand 1 (PD-L1), and see if they interact with PDL1 in the PD1 binding site. As a result, most of our ligands make strong interactions with PD-L1 in the site where it binds to PD-1.
Résumé :
Les cellules cancéreuses échappent à l'immunité anti-tumorale en activant la voie de la mort programmée 1/programmed death ligand 1. Par conséquent, le blocage de cette voie est une stratégie prometteuse pour le traitement du cancer. Dans notre projet, en utilisant l'approche d’amarrage moléculaire, nous avons essayé de docker sept ligands (deux chimiques et cinq naturels) dans le ligand de mort programmée 1 (PD-L1), et de voir s'ils interagissent avec PDL1 dans le site de liaison avec PD1. Le résultat est que la plupart de nos ligands ont des interactions fortes avec PD-L1 dans le site où il se lie à PD-1.
ملخص :
تنجو الخلايا السرطانية من المناعة المضادة للورم عن طريق تنشيط مسار الموت المبرمج 1 . لذلك ، فإن سد هذا المسار هو
استراتيجية واعدة لعلاج السرطان. في مشروعنا ، باستخدام الالتحام الجزيئي كنهج ، حاولنا إرساء سبعة جزيئات )اثنتان كيميائيتان
وخمسة طبيعية( في بروتين الموت المبرمج 1 (PD-L1) ، وحاولنا معرفة ما إذا كانت تتفاعل مع PDL1 في موقع ربط .PD1 وجدنا
ان معظم الجزيئات المدروسة تشك ل روابط قوية مع PD-L1 في نفس تفاعله مع .PD-1Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0092021 Président : OUADGHIRI Mouna Directeur : ALLAM Loubna Juge : KANDOUSSI Ilham IMMUNE CHECKPOINT THERAPY FOR CANCER: A MOLECULAR DOCKING STUDY OF NATURAL AND CHEMICAL INHIBITORS OF THE PD-L1/PD-1 PATHWAY [thèse] / BAGHROUS Sanae, Auteur . - 2021.
Langues : Anglais (eng)
Mots-clés : cancer immunotherapy checkpoints PD-L1 PD-1 molecular docking immunothérapie points de contrôle amarrage moléculaire سرطان الالتحام الجزيئي بروتين الموت المبرمج Résumé : Abstract :
Cancer cells evade anti-tumor immunity by activating the programmed death 1/programmed death ligand 1 pathway. Therefore, blocking this pathway is a promising strategy for cancer treatment. In our project, using molecular docking as an approach, we tried to dock seven ligands (two chemical and five natural) into programmed death ligand 1 (PD-L1), and see if they interact with PDL1 in the PD1 binding site. As a result, most of our ligands make strong interactions with PD-L1 in the site where it binds to PD-1.
Résumé :
Les cellules cancéreuses échappent à l'immunité anti-tumorale en activant la voie de la mort programmée 1/programmed death ligand 1. Par conséquent, le blocage de cette voie est une stratégie prometteuse pour le traitement du cancer. Dans notre projet, en utilisant l'approche d’amarrage moléculaire, nous avons essayé de docker sept ligands (deux chimiques et cinq naturels) dans le ligand de mort programmée 1 (PD-L1), et de voir s'ils interagissent avec PDL1 dans le site de liaison avec PD1. Le résultat est que la plupart de nos ligands ont des interactions fortes avec PD-L1 dans le site où il se lie à PD-1.
ملخص :
تنجو الخلايا السرطانية من المناعة المضادة للورم عن طريق تنشيط مسار الموت المبرمج 1 . لذلك ، فإن سد هذا المسار هو
استراتيجية واعدة لعلاج السرطان. في مشروعنا ، باستخدام الالتحام الجزيئي كنهج ، حاولنا إرساء سبعة جزيئات )اثنتان كيميائيتان
وخمسة طبيعية( في بروتين الموت المبرمج 1 (PD-L1) ، وحاولنا معرفة ما إذا كانت تتفاعل مع PDL1 في موقع ربط .PD1 وجدنا
ان معظم الجزيئات المدروسة تشك ل روابط قوية مع PD-L1 في نفس تفاعله مع .PD-1Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0092021 Président : OUADGHIRI Mouna Directeur : ALLAM Loubna Juge : KANDOUSSI Ilham Réservation
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Code barre Cote Support Localisation Section Disponibilité MM0092021 WA Thèse imprimé Unité des Thèses et Mémoires Mémoires de Masters Disponible MM0092021-1 WA Thèse imprimé Unité des Thèses et Mémoires Mémoires de Masters Disponible Documents numériques
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Titre : IN SILICO ANALYSIS OF THE MUTATIONAL EFFECT ON TYK2 PROTEIN FUNCTION IN RELATION TO THE DIVERGENT AR-HIES CLINICAL PHENOTYPE Type de document : thèse Auteurs : ABBOU HANANE, Auteur Année de publication : 2022 Langues : Anglais (eng) Mots-clés : AR-HIES TYK2 mutational effect prediction molecular docking AR-HIES, TYK2 prédiction de l'effet mutationnel amarrage moléculaire ES-AR TYK2 توقع تأثير الطفرات االلتحام الجزيئي. Résumé : Autosomal Recessive Hyper IgE Syndrome is a primary immunodeficiency typified by
skin and sinopulmonary infections, eczema, and extremely high serum IgE. Complete loss of
function mutations of tyrosine Kinase 2 (TYK2) hinders signaling downstream of IL-6, IL-10,
IL-12, and IL-23, involved in the JAK-STAT signaling pathway, while the partial loss of
function alters the signaling of IL-23 specifically. We have predicted the mutational effect of
TYK2 mutations on the stability, flexibility, and function of each TYK2 domain, using
prediction tools and molecular docking. Our results have shown that deleterious mutations of
this kinase in the multiple domains alter the specific function of each one. Mutations in the
FERM domain altered the interactions between TYK2 and the box1 motif in the IL12RB1
receptor, mutations in the SH2 domain altered the interaction between the TYK2 and the box2
motif in the IL12RB1 receptor, mutations in the PSEUDOKINASE domain induced a
catalytically inactive TYK2, and mutations in the KINASE domain rigidified the protein,
preventing it from achieving its catalytic activity despite ATP binding. We have also
emphasized the partial loss of function aspect and how the mutational effect is contextdependent and residue-dependenNuméro (Thèse ou Mémoire) : MM0022022 Président : Azeddine Ibrahimi, Directeur : . Ilham Kandoussi Juge : Ouadghiri Mouna IN SILICO ANALYSIS OF THE MUTATIONAL EFFECT ON TYK2 PROTEIN FUNCTION IN RELATION TO THE DIVERGENT AR-HIES CLINICAL PHENOTYPE [thèse] / ABBOU HANANE, Auteur . - 2022.
Langues : Anglais (eng)
Mots-clés : AR-HIES TYK2 mutational effect prediction molecular docking AR-HIES, TYK2 prédiction de l'effet mutationnel amarrage moléculaire ES-AR TYK2 توقع تأثير الطفرات االلتحام الجزيئي. Résumé : Autosomal Recessive Hyper IgE Syndrome is a primary immunodeficiency typified by
skin and sinopulmonary infections, eczema, and extremely high serum IgE. Complete loss of
function mutations of tyrosine Kinase 2 (TYK2) hinders signaling downstream of IL-6, IL-10,
IL-12, and IL-23, involved in the JAK-STAT signaling pathway, while the partial loss of
function alters the signaling of IL-23 specifically. We have predicted the mutational effect of
TYK2 mutations on the stability, flexibility, and function of each TYK2 domain, using
prediction tools and molecular docking. Our results have shown that deleterious mutations of
this kinase in the multiple domains alter the specific function of each one. Mutations in the
FERM domain altered the interactions between TYK2 and the box1 motif in the IL12RB1
receptor, mutations in the SH2 domain altered the interaction between the TYK2 and the box2
motif in the IL12RB1 receptor, mutations in the PSEUDOKINASE domain induced a
catalytically inactive TYK2, and mutations in the KINASE domain rigidified the protein,
preventing it from achieving its catalytic activity despite ATP binding. We have also
emphasized the partial loss of function aspect and how the mutational effect is contextdependent and residue-dependenNuméro (Thèse ou Mémoire) : MM0022022 Président : Azeddine Ibrahimi, Directeur : . Ilham Kandoussi Juge : Ouadghiri Mouna Réservation
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